帕利哌酮缓释片与利培酮片治疗女性首发精神分裂症疗效和安全性对照研究

邓小娟杨彦春王强殷莉

精神分裂症目前仍以药物治疗为主[1]。帕利哌酮缓释片于2006年经美国FDA批准用于精神分裂症的急性期治疗和维持治疗[2]。国外相关研究提示其疗效与利培酮相当，不良反应相对更少，安全性较高[3]。国外Meta分析显示与利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病药物相比，帕利哌酮缓释片有效且容易耐受，使用的患者较少有脱落，且其引起的体重增加比其他所有非典型抗精神病药物均较低，与利培酮相比不良反应更少[4]。该药于2009年在我国上市，近几年国内研究显示帕利哌酮治疗精神分裂症的临床疗效与利培酮相当，不良反应相对更少[5-6]。但是对女性这一特定群体的研究不多，而女性患者对体重增加等不良反应更不易耐受。为进一步了解帕利哌酮在国内女性首发精神分裂症患者中使用的疗效及不良反应，本研究以利培酮为对照进行研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自四川大学华西医院2011年2月至2012年7月住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症诊断标准；②简明精神症状评定量表（the brief psychiatric rating scale，BPRS）的总分＞35分；③年龄18～45岁女性；④首次发病，病程＜5年；⑤未使用过抗精神病药物。排除标准：①符合ICD-10诊断标准的其他轴I精神障碍诊断；②患有严重的不稳定的心血管疾病、肝脏病、肾脏病、血液病、内分泌疾病等躯体疾病；③有严重攻击行为及自杀企图者；④处于妊娠或哺乳期患者；⑤对帕利哌酮缓释片（商品名：芮达）或利培酮片（商品名：维思通）及其辅料过敏或高过敏体质患者。共纳入女性首发精神分裂症患者76例，用随机数字表法以1:1的比例将患者随机分为研究组和对照组，每组各 38例。研究组年龄 18～42岁，平均（27.08±8.64）岁，病程 1～48月，平均（17.37±16.15）个月，体质量43～86kg，平均（60.21±13.48）kg；对照组年龄18～45岁，平均（26.00±8.31）岁，病程1～50月，平均（15.50±15.46）个月，体质量 42～85kg，平均（57.03±10.05）kg。两组年龄（t=0.555，P＞0.05）、病程（t=0.515，P＞0.05）及体质量（t=1.167，P＞0.05）比较均无统计学差异。基线时研究组BPRS总分为38～60分，平均（49.13±5.44）分；对照组为38～58分，平均（50.84±5.30）分，两组无统计学差异（t=-1.238，P＞0.05）。

所有入组患者其法定监护人均签署知情同意书。本研究经过四川大学华西医院医学伦理委员会的审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计和给药方案 本研究为开放性的随机对照研究，研究周期为6周。研究组接受帕利哌酮缓释片（西安杨森制药有限公司生产，商品名：芮达）6～12mg/d治疗，起始剂量为6mg/d，必要时递增至9～12mg/d，两次加药间隔不少于3 d。对照组接受利培酮片（西安杨森制药有限公司生产，商品名：维思通）4～8mg/d治疗，起始剂量为1mg bid，隔日加量，根据个人情况加量至4～8mg/d。研究期间禁用其它抗精神病药物、抗抑郁药及心境稳定剂。可使用苯海索缓解锥体外系副作用，可临时使用苯二氮䓬类药物。研究组帕利哌酮片6周治疗剂量6～12mg/d，平均（8.76±1.90）mg/d；对照组利培酮片6周治疗剂量4～8mg/d，平均（5.42±1.11）mg/d。研究期间患者无脱落。

1.2.2 疗效评价 分别于治疗前和治疗第1、2、4、6周末，进行BPRS评定。疗效指标：BPRS减分率=（治疗前总分-治疗后总分）/（治疗前总分-18）×100%，减分率＜25%为无效，≥25%为好转，≥50%为显著进步，≥75%为痊愈；显效率=痊愈率+显著进步率，即减分率≥50%。评定BPRS的医师均通过一致性培训，由2名精神科医师对10名精神分裂症患者进行BPRS评定，一致性检验ICC值=0.803。

1.2.3 安全性评价 在治疗前和治疗第1、2、4、6周末，采用副反应量表（treatment emergent symptom scale,TESS）评定不良反应。

1.3 统计学方法 运用SPSS 19.0进行统计学分析。采用重复测量的方差分析比较两组在治疗6周中的BPRS得分情况；采用χ2检验比较两组显效率；比较两组体重变化和其他不良反应情况采用独立样本t检验和Fisher确切概率法。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组BPRS量表得分 表1显示研究组与对照组治疗过程中BPRS量表得分情况。经重复测量资料的方差分析，分组主效应无统计学意义（F=2.674，P＞0.05），时间主效应有统计学意义（F=108.769，P＜0.001），分组和时间的交互效应有统计学意义（F=7.388，P=0.001）。

2.2 疗效分析 治疗6周末研究组痊愈33例、显著进步3例、进步2例、无效0例，显效率为94.74%；对照组痊愈33例、显著进步2例、进步3例、无效0例，显效率为92.11%。显效率组间差异无统计学意义（χ2=0.214，P＞0.05）。

2.3 安全性评价 两组的不良反应比较，治疗6周末两组在肌强直（P=0.025）、震颤（P=0.028）、静坐不能（P=0.012）等方面差异有统计学意义，见表2。研究组体重平均增加（1.17±1.26）kg，对照组平均增加（2.08±2.23）kg，两组差异有统计学意义（t=-2.189，P=0.032）。两组均未见严重不良反应，轻微不良反应经苯海索等药物对症处理后均能缓解或消失，均未中断治疗。

表1 帕利哌酮组和利培酮组BPRS总分（±s）

表1 帕利哌酮组和利培酮组BPRS总分（±s）

nimages/BZ_162_224_2943_2232_3002.png组别治疗前 治疗1周末治疗2周末治疗4周末治疗6周末对照组3850.84±5.3034.95±7.2229.89±5.5024.18±4.9821.11±5.68

3 讨论

利培酮是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，不良反应少，目前广泛应用于临床[7-8]。利培酮的主要活性代谢产物9-羟利培酮，即帕利哌酮，通过阻断5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体发挥抗精神病作用。目前认为它的作用机制与D2受体、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HT1D受体及α1、α2、H1受体的拮抗有关，而对胆碱能M受体和肾上腺素能β1、β2受体没有亲和力[9]。帕利哌酮缓释片采用渗透性控释口服给药系统（osmotic release oral system，OROS）技术使药物在24h内持续释放，可减少血药浓度在峰值和谷值的波动，药物浓度更加稳定，不良反应减少[10]。

国外研究显示不管是短期（6周）还是长期（长达52周）治疗，帕利哌酮缓释片对于精神分裂症都是有效的。一些研究显示治疗第4天就能起效，2周就有显著的治疗效果[11]。本研究显示帕利哌酮对女性首发精神分裂症的疗效明显，在治疗1周末、2周末、4周末及6周末BPRS量表总分持续稳定下降，刘庆奇等[12]关于帕利哌酮缓释片与利培酮治疗首发精神分裂症的疗效及安全性对照研究中也得出此结论。研究显示帕利哌酮起效更快[13-14]，可能与采用渗透性控释口服给药系统、药物浓度更加稳定、剂量不需要滴定有关。本研究显示治疗6周末，帕利哌酮组显效率为94.74%，利培酮组显效率为92.11%，整体两组显效率无差异，提示两种药物在疗效上相当，这与国内其他研究一致[15-16]。国内多个研究显示帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症的显效率在80%～90%[17-19]，本研究稍显偏高，分析原因可能与精神分裂症的异质性、样本量少及本研究纳入的患者大部分病程较短、阳性症状明显等有关。

帕利哌酮组的不良反应少且轻微，用药时间延长及合并苯海索等药物后，锥体外系不良反应很快消失。这可能与多数患者帕利哌酮缓释片用药剂量不高有关，国外有3个为期6周随机双盲安慰剂对照试验显示帕利哌酮短期有效、安全、耐受性好，并显示帕利哌酮治疗剂量大于9mg/d时，锥体外系副作用增加[20-21]。帕利哌酮与5-HT2A受体的亲和力强于D2受体，两者比值为0.43，对5-HT2A受体的阻断作用有助于缓解患者的锥体外系不良反应（extrapyramidal side effect，EPS）。理论上，帕利哌酮引起的EPS发生率较利培酮低，但对D2受体的阻断作用仍可能使患者出现EPS。抗精神病药物的临床疗效和EPS的发生率与大脑颞叶皮质及纹状体的D2受体占有率有关[22]，人脑内D2受体占有率在60%～80%时能够很好地平衡抗精神病药物的治疗作用和不良反应，缓释剂型能在较低的血药浓度下获得理想的D2受体结合率。另外，药物与D2受体的解离速度可能与EPS发生率有关，利用体外组织细胞培养技术的研究显示，帕利哌酮与D2受体的半数解离时间为60s，远低于利培酮的27min，这预示帕利哌酮EPS的发生率可能更低[10]。近来许多研究均提示利培酮可引起体质量水平增加[23]，本研究也显示治疗6周末两组体重平均增加值差异有统计学意义，帕利哌酮组体重增加值小于利培酮组，但可能也与本研究观察时间较短、病例数较少有关。

综上所述，帕利哌酮治疗女性首发精神分裂症的疗效与利培酮相当，起效快，不良反应少，安全性好，且体重增加少。尤其对于女性患者，更重视自身形象，特别是体重变化，不良反应少、体重增加少可提高患者治疗的依从性。并且帕利哌酮采用了独特的OROS，每天一次服用较为方便，可作为临床一线用药。

本研究的不足之处在于未采用双盲对照，很难避免主观因素的影响，同时样本量较小，观察时间较短等情况对观察结果均会有一定影响。并且未对患者的社会功能、生存质量等进行评价。因此，需今后采用更大样本量、更长观察时间及更多方面的评估来进一步验证帕利哌酮缓释片的疗效及安全性问题。

[1]Canadian Psychiatric Association.Clinical practice guidelines treatment of schizophrenia[J].Can J Psychiatry,2005,50(1):7-57.

[2]翟金国,赵靖平.非典型抗精神病新药：帕利哌酮[J].国际精神病学杂志,2009,36(2):119-122.

[3]Fowler JA,Bettinger TL,Argo TR.Paliperidone extendedrelease Tablets for the acute and maintenance treatment of schizophrenia[J].Clin Ther,2008,30(2):231-248.

[4]Jones MP,Nicholl D,Trakas K.Efficacy and tolerability of paliperidone ER and other oral atypical antipsychotics in schizophrenia[J].Int Clin Pharmacol Ther,2010,48(6):383-399.

[5]丁国安,余国汉,马静山,等.帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症临床疗效和安全性研究[J].中国新药杂志,2011,20(12):1095-1097.

[6]舒良,蔡焯基,吉中孚,等.帕利哌酮缓释片临床用药指导意见[J].中国新药杂志,2011,20(16):1514-1521.

[7]Mannens G,Huang ML,Meuldermans W,et al.Absorption,metabolism,and excretion of risperidone in humans[J].Drug Metab Dispos,1993,21(6):1134-1141.

[8]Olesen OV,Licht RW,Thomsen E,et al.Serum concentrations and side effects in psychiatric patients during risperidone therapy[J].Ther Drug Monit,1998,20(4):380-384.

[9]缪兴芳,宋杰,姜萍.新型抗精神病药帕利哌酮缓释片的临床研究进展[J].中国新药杂志,2011,20(22):2215-2220.

[10]Conley R,Gupta SK,Sathyan G.Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system(OROS),an advanced oral delivery system[J].Curr Med Res Opin,2006,22(10):1879-1892.

[11]Chwieduk CM,Keating GM.Paliperidone extended release:a review of its use in the management of schizophrenia[J].Drugs,2010,70(10):1295-1317.

[12]刘庆奇,谭云飞,李彦博,等.帕利哌酮缓释片与利培酮治疗首发精神分裂症的疗效及安全性对照研究[J].中国药物与临床,2012,12(1):88-89.

[13]罗瑜,张霞,周健.帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症临床观察[J].中国健康心理学杂志,2012,20(10):1591-1592.

[14]张鸿燕,李华芳,王刚,等.帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症的疗效观察及对血清催乳素的影响[J].中华精神科杂志,2009,42(3):153-157.

[15]李和军,刘忠,王立娟.帕利哌酮治疗精神分裂症疗效观察[J].中国健康心理学杂志,2011,19(3):276-278.

[16]梁烨.帕利哌酮和利培酮治疗精神分裂症的对照研究[J].中国新药杂志,2011,20(24):2442-2445.

[17]刘美玲,刘晓军,缪兴芳,等.帕利哌酮缓释片和利培酮对首发精神分裂症患者认知功能的影响[J].中国新药杂志,2012,2(4):419-422.

[18]那万秋,苏伟,李建华,等.帕利哌酮和利培酮治疗精神分裂症的对照研究[J].中国新药杂志,2011,20(8):708-711.

[19]周怀忠,王朔.帕利哌酮治疗首发精神分裂症临床疗效观察[J].实用医学杂志,2012,28(23):3986-3988.

[20]Meltzer HY,Bobo WV,Nuamah IF,et al.Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia:pooled data from three 6-week,placebo-controlled studies[J].J Clin Psychiatry,2008,69(5):817-829.

[21]Wang SM,Han C,Lee SJ,et al.Paliperidone:a review of clinical trial data and clinical implications[J].Clin Drug Investig,2012,32(8):497-512.

[22]Arakawa R,Ito H,Takano A,et al.Dose-finding study of paliperidone ER based on striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia[J].Psychopharmacology(Ber1),2008,197(2):229-235.

[23]刘俊彪,吴靖华.氯丙嗪、氯氮平、利培酮对首发精神分裂症患者糖代谢、血脂和体重的影响[J].中国神经精神病杂志,2004,30(4):293.