皮肤交感反应与2型糖尿病自主神经病变相关性研究

张蕊 潘晓丽

我国成人糖尿病患病率及前期患病率分别为9.7%和15.5%［1］，周围神经损害是其常见并发症，而其极早期受累部位多是和自主神经功能有关的小纤维［2］，称为糖尿病自主神经病变，是糖尿病公认的一个并发症，在糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）中较为常见［3］。常规神经传导速度测定只能反映有髓大纤维的功能状态，不能用于自主神经病变的诊断。皮肤交感反应（sympathetic skin response，SSR）是一种与汗腺活动有关，并反映交感神经节后纤维功能状态的表皮电位。国外研究［4］表明SSR可用于糖尿病自主神经病变的早期诊断，但国内有关SSR与糖尿病自主神经病变的研究较少。该研究通过对111例2型糖尿病患者及30例健康对照者进行SSR检测，旨在探讨SSR在2型糖尿病自主神经病变诊断中的价值及其相关影响因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象 （1）糖尿病组：选取2011-05－2012-07在作者医院内分泌科住院的2型糖尿病患者111例，其中男68例，女43例，年龄40～60岁，平均（51.8±5.7）岁，病程7d～25年，中位数为6年，四分位间距为10年。患者均符合1999年WHO的2型糖尿病的诊断标准，无酒精中毒、重症肌无力等非糖尿病所致的自主神经功能障碍，无心肌梗死、严重高血压等严重影响心率、血压的疾病史，无脑梗死等中枢神经系统疾病史。（2）健康对照组：为同期于作者医院门诊进行健康体检者30名，其中男15名，女15名，年龄39～60岁，平均（49.7±6.6）岁。既往体健，体检无糖尿病、严重高血压等疾病，无DPN，查体无神经系统阳性体征。病例组与对照组间性别构成、年龄、高血压病史、吸烟史等具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 采用美国Nicolet公司生产的VikingⅣ肌电－诱发电位仪进行常规肌电图及SSR检测。受检者均在安静、光线偏暗的环境中，仰卧放松，室温保持在25℃左右，皮温控制在32℃以上，检查前让受检者平卧休息数分钟。

1.2.1 SSR测定：盘状记录电极分别置于双手心及双脚心，参考电极置于双手背及双足背。用表面刺激电极分别刺激正中神经及胫神经，每个部位刺激两次，每次间隔60s，电流强度：上肢30mA，下肢40mA，刺激时程0.1ms，带通0.1～100Hz，灵敏度500μV／cm。记录SSR起始潜伏期、波幅（SSR波形消失者以潜伏期极大值和波幅极小值替代）。参考国内有关SSR异常判定标准：起始潜伏期＞±2s为异常，SSR波形消失为异常。

1.2.2 神经传导速度测定（nerve conduction velocity，NCV）：感觉神经传导速度测定包括正中神经（中指－腕）、尺神经（小指－腕）、腓浅神经（小腿－中踝）、腓肠神经（外踝-sura），运动神经传导速度测定包括正中神经（腕－肘－腋）、腓总神经（中踝－腓骨小头下）。正常值参考作者医院神经功能检查室标准：起始潜伏期＞±2.5s为远端潜伏期延长，波幅＜75%为波幅降低，神经测定速度＜¯x－2.5s为传导速度减慢。

1.2.3 生化指标测定：病例组患者均于入院后次日清晨空腹抽取静脉血测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbAlc）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL），并于早餐后2 h抽取静脉血测定餐后2h血糖（2hour plasma glucose，2hPG）。HbAlc检测采用美国BIO-RAD（D10）生化分析仪，其余指标检测采用美国雅培公司生产的Ci8200生化分析仪。正常参考值为：HbAlc＜6.0%，FPG：3.9～6.11mmol／L，2hPG：3.9～7.8mmol／L，TG：0.4～1.69mmol／L，TC：3.36～5.69mmol／L，HDL：1.04～1.83mmol／L，LDL：1.9～3.61mmol／L。

1.2.4 SSR影响因素分析：分析SSR异常率与DPN及自主神经症状的相关性。DPN诊断标准：出现两条及以上NCV减慢者可诊断为DPN。自主神经症状判定标准：瞳孔的改变（缩小或散大）；心率异常（减慢或加快）；排汗异常（少汗、无汗或多汗等）；排便异常（腹泻、便秘或腹泻便秘交替等）；排尿异常（尿失禁、尿潴留等）；男性患者还可出现阳痿等。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，两均数间比较采用t检验及近似t检验；多组均数比较采用单因素方差分析，潜伏期指标两两比较采用Dunnett T3检验，波幅指标两两比较采用LSD检验；计数资料采用率表示，采用χ2检验。相关因素分析采用非条件Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SSR潜伏期及波幅比较

2.1.1 病例组与对照组SSR异常比较：病例组中SSR异常（包括潜伏期延长和波形未引出）64例，SSR总异常率为57.66%。其中，上肢SSR异常30例（27.03%），下肢SSR 异常60例（54.05%），下肢SSR异常率明显高于上肢异常率（χ2＝16.82，P＜0.05）。对照组全部引出标准SSR。与对照组比较，病例组潜伏期延长，波幅降低（P＜0.05，表1）。病例组双上肢不同神经（正中神经及胫神经）SSR潜伏期和波幅比较，以及双下肢不同神经（正中神经及胫神经）SSR潜伏期和波幅比较均无统计学差异（P＞0.05）；对照组双上肢不同神经（正中神经及胫神经）SSR潜伏期和波幅比较，以及双下肢不同神经（正中神经及胫神经）SSR潜伏期和波幅比较亦无统计学差异（P＞0.05）。

表1 病例组与对照组SSR潜伏期及波幅的比较 （±s）

表1 病例组与对照组SSR潜伏期及波幅的比较 （±s）

例数 上肢SSR潜伏期（ms） 下肢SSR潜伏期（ms） 上肢SSR波幅（μV） 下肢SSR波幅（μV）对照组 30 1230.15±159.61 1698.61±174.77 1667.80±818.98 890.29±551.69病例组 111 1566.44± 65.87＊ 2248.53± 81.32＊ 884.17±691.40＊ 430.36±367.02＊t值 －6.35 －9.84 5.29 4.32 P值0.000 0.000 0.000 0.000

表2 各组上下肢SSR潜伏期及波幅比较 （±s）

表2 各组上下肢SSR潜伏期及波幅比较 （±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05；与病程＜5年组比较，＃P＜0.05

组别 例数 上肢潜伏期（ms） 下肢潜伏期（ms） 上肢波幅（μV） 下肢波幅（μV）18.98 890.29±551.69病程＜5年组 49 1390.26± 39.48＊ 2148.46±428.73＊ 982.49±653.31＊ 473.01±408.72＊5～10年组 24 1781.51±656.14＊＃ 2275.47±491.97＊ 845.98±768.29＊ 415.75±365.51＊≥10年组 38 1657.80±522.19＊＃ 2131.97±490.17＊ 781.62±689.79＊ 528.22±452.29＊F值对照组 30 1230.15±159.61 1698.61±174.77 1667.80±8 0.000 0.000 0.000 0.000 11.85 14.64 9.89 10.06 P值

2.1.2 不同病程组SSR异常比较：根据病程长短将病例组分为3组：病程＜5年组，共49例，SSR异常24例（48.98%）；5～10年组，共24例，SSR异常16例（66.67%）；≥10年组，共38例，SSR异常24例（63.16%）。3组之间SSR异常率差异无统计学意义（χ2＝2.78，P＞0.05）。与对照组比较，不同病程组上下肢潜伏期延长，波幅降低（P＜0.05）；不同病程组间两两比较，除病程5～10年组和≥10年组上肢潜伏期较病程＜5年组延长外（P＜0.05），余两两间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.2 SSR异常率与DPN及自主神经症状的相关性分析

2.2.1 SSR异常率与DPN：病例组中合并DPN者80例，SSR异常率为63.75%（51／80）；无 DPN者31例，SSR 异常率为41.94%（13／31）。两组SSR异常率间比较差异有统计学意义（χ2＝4.36，P＜0.05）。

2.2.2 SSR异常率与自主神经症状：病例组中有自主神经症状者61例，SSR异常率为62.30%（38／61）；无自主神经症状者50例，SSR异常率为52.00%（26／50）。两组SSR异常率间比较差异无统计学意义（χ2＝1.19，P＞0.05）。

2.2.3 生化指标比较：病例组中SSR异常组与SSR正常组除HbAlc比较差异有统计学意义（t＝－2.53，P＜0.05）外，余生化指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 SSR异常相关因素的Logistic回归分析 以糖尿病患者SSR结果为因变量，以病程、FPG、HbAlc、TG、CHO、HDL、LDL、吸烟史等为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果显示HbAlc是2型糖尿病患者SSR异常的相关因素（表3）。

表3 病例组SSR异常有关的危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

3.1 SSR与糖尿病自主神经病变 本研究结果显示，与健康体检者比较，2型糖尿病患者SSR潜伏期延长，波幅降低，与谢莉红等［5］研究结果相同；病例组SSR总异常率为57.66%，这较吴英等［6］报道的69%稍低，可能与不同研究对SSR异常判定标准不同有关。吴英等［6］研究采用的SSR异常判定标准为：潜伏期超过±2s或波幅低于正常平均值的50%或引不出波形为异常；本研究考虑到波幅的变异较大，采用的SSR异常判定标准为：潜伏期超过±2s或引不出波形为异常，没有把波幅列入判定标准。Isak等［7］研究也证实波幅变异性较大，更易受习惯化等多种因素影响，采用波幅作为判定结果不够稳定。本研究病例组下肢SSR异常率明显高于上肢，考虑可能与神经轴突远端变性较重，下肢神经在体内走行更长、更容易受损有关［5，8］。本研究还发现，不同刺激点对SSR结果无影响。因此，临床进行SSR检测时，为了节省时间及减轻患者痛苦，可以只刺激一个部位（如正中神经或胫神经）即可得出四肢SSR波形。

3.2 SSR与病程 近年来，有关病程与糖尿病患者SSR异常关系的报道结果不一。Bril等［9］报道SSR异常率与病程有关，而谢莉红等［5］报道SSR异常率与病程无关。本研究通过病程分组比较发现，病程5～10年组和≥10年组上肢潜伏期较病程＜5年组延长，考虑其原因可能为上肢神经在体内走行较下肢短，疾病早期神经传导通路的距离的代偿作用不如下肢明显，因此较下肢更早出现潜伏期延长；不同病程组间SSR异常率差异无统计学意义，表明尽管2型糖尿病患者无明显自觉症状，这种自主神经病变在糖尿病早期就可能已经存在，与病程无明显相关性。

3.3 SSR与DPN 本研究结果显示，DPN组SSR异常率明显高于无DPN组，且即使患者无DPN，SSR的异常率仍可高达41.94%，表明SSR的异常多早于DPN的出现。这与Santiago等［2］研究显示的糖尿病患者早期受累部位多为自主神经的结论相一致。因此，一旦确诊糖尿病，应早期行SSR检测。有无自主神经症状SSR异常率均达50%以上，且两组间异常率差异无统计学意义，因此，无论糖尿病患者有无DPN及自主神经症状，均应常规行SSR检测，以减少糖尿病自主神经病变的漏诊及误诊。

3.4 SSR与HbAlc HbA1c可准确反映近2～3个月的平均血糖水平，较单次血糖测定更稳定，并且不受采血时间、空腹状态等因素干扰，不仅可用来指导糖尿病的治疗，并可预测糖尿病并发症的发生和发展风险［10］。HbA1c已成为糖尿病患者长期血糖控制的重要监测指标［11］，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）已 将HbA1c作为糖尿病筛查和诊断的指标［12］。本研究Logistic回归分析发现，HbAlc是糖尿病患者自主神经功能损害的相关因素，而FPG、2hPG等与SSR异常无明显相关性。考虑FPG、2hPG等为一次测量值，变异较大，不能动态反映患者的实际血糖情况，进而在回归分析中降低了其危险性。临床中只有严格稳定地控制FPG及2hPG水平，才可能使HbAlc控制正常，进而可能减缓糖尿病各种并发症的进展。今后应进一步对SSR异常的糖尿病患者进行随访，为动态观察自主神经功能状态的恢复情况提供客观依据。

综上所述，SSR具有操作简便，无创等优点，为糖尿病自主神经病变的早期诊断提供重要依据，无论糖尿病患者是否合并周围神经病及有无自主神经症状，均应常规行神经传导速度及SSR检测，以便在神经功能损害的可逆期［13］发现DPN及糖尿病自主神经病变，及时给予合理的干预治疗，改善患者预后，提高糖尿病患者的生活质量。

［1］Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.N Engl J Med，2010，362：1090-1101.

［2］Santiago S，Espinosa ML，Perez Conde MC，et al.Small fiber dysfuction in peripheral neuropathies［J］.Rev Neurol，1999，28：543-554.

［3］Asbury AK.Harrison's principle of internal medicine［M］.16th ed.New York （NY）：McGraw-Hill Professional，2005.1813-1821.

［4］Al-Moallem MA，Zaidan RM，Alkali NH.The sympathetic skin response in diabetic neuropathy and its relationship to autonomic symptoms［J］.Saudi Med J，2008，29：568-572.

［5］谢莉红，刘南平，周立明，等.皮肤交感反应对糖尿病性周围神经病的临床价值［J］.宁夏医科大学学报，2009，31：32-34.

［6］吴英，曹丽华，陈岩，等.皮肤交感反应在诊断糖尿病性神经病中的应用及其局限性［J］.临床神经电生理学杂志，2007，16：81-86.

［7］Isak B，Oflazoglu B，Tanridag T，et a1.Evaluation of peripheral and autonomic neuropathy among patients with newly diagnosed impaired glucose tolerance［J］.Diabetes Metab Res Rev，2008，24：563-569.

［8］Vinik AI，Erbas T，Stansberry KB，et al.Small fiber neuropathy and neurovascular disturbances in diabetes mellitus［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2001，109：451-473.

［9］Bril V，Nyunt M，Ngo M.Limits of the sympathetic skin response in patients with diabetic polyneuropathy ［J］.Muscle Nerve，2000，23：1427-1430.

［10］Little RR，Rohlfing CL.The long and winding road to optimal HbA1cmeasurement［J］.Clin Chim Acta，2013，418：63-71.

［11］Khaw KT，Wareham N，Bingham S，et al.Association of HbA1cwith cardiovascular disease and mortality in adults：the European prospective investigation into cancer in Norfolk［J］.Ann Intern Med，2004，141：413－420.

［12］American Diabetes Association.Executive Summary：standards of medical care in diabetes－2010［J］.Diabetes Care，2010，33：4－10.

［13］Huang YN，Jia ZR，Shi X，et al.Value of sympathetic skin response test in the early diagnosis of diabetic neuropathy［J］.Chin Med J（Engl），2004，117：1317－1320.