碱性物质对兰索拉唑片稳定性的影响＊

罗川萍，陈立虹，黄小琴，赵 昕

(重庆科瑞制药＜集团＞有限公司，重庆 400060)

兰索拉唑是一种新型质子泵抑制剂[1]，能选择性抑制胃壁细胞H+/K+－ATP酶，从而抑制胃酸分泌，对各种原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用[2]，临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡。其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低[3]。但其化学性质不稳定，湿、热、光均会对其造成影响[4]，易导致制剂外观性状变色，有关物质含量上升，溶出度不合格。笔者通过对碱性物质种类、用量的选择及软双铝包装方式的考察，确定了兰索拉唑片质量稳定的重要影响因素，确保了产品有效期内质量的稳定。现报道如下。

1 仪器与材料

UV－1601型紫外分光光度计(日本岛津有限公司);10A－vp型高效液相色谱仪(日本岛津有限公司);RCZ－8B型药物溶出仪(天津天大精密仪器厂);KJZ－10型快速搅拌制粒机(上海信谊制药技术装备公司);GZB－5型沸腾干燥机(上海南汇港机械厂);ZPS－8型压片机(上海天祥健台制药机械有限公司);BG－5型高效包衣机(北京航空制造工程研究所);DL－160D型双铝包装机(浙江安泰制药机械有限公司);DPT－130型泡罩包装机(锦州欧仕包装机械有限公司)。兰索拉唑(桂林华信制药有限公司，批号为090405);甘露醇(广西南宁化学制药有限责任公司，批号为F018A);乳糖(上海华茂药业有限公司，批号为091109);交联羧甲基纤维素钠(美国FMC公司，批号为09822658);碳酸氢钠(批号为20090412)，氢氧化镁(批号为20090609)，氢氧化钠(批号为20090618)，碳酸镁(批号为20090302)，均来自重庆川东化工＜集团＞有限公司;药用乙醇(四川金鹰实业有限公司，批号为100305);硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司，批号为20090222)。

2 方法与结果

2.1 处方

兰索拉唑片由片芯(主药、填充剂、崩解剂及碱性物质等组成)、隔离层(聚维酮K30、羟丙甲纤维素、60RT－5等成分)和肠溶衣层(聚丙烯酸树脂Ⅱ号、泊洛沙姆P188等成分)组成。

2.2 碱性物质选择

根据常用碱性物质的碱性强弱，选择强碱－氢氧化钠、中强碱－氢氧化镁、碱式盐碳酸氢钠和碳酸镁4种碱性物质，按表1用量分别进行了一系列筛选试验。

2.3 试验过程与结果

按表1用量制成的12批裸片(无包装)样品，置恒温60℃、相对湿度90%条件下，考察0 d和加速10 d，样品外观及有关物质含量变化情况。有关物质含量按国家药品标准检验[5]。试验结果见表1，增长量见图1。由图1可知，方案1～6的有关物质增长明显少于方案7～12;虽方案1～3与4～6间也有差异，但从统计学即差异显著性检验对数据进行分析，结果表明，由碱性物质加入量对应的数据得到的 P 值分别为 0.43，0.33，0.10，均大于0.05，为非显著性差异，即有关物质的增长差异主要不是受碱性物质加入量影响，而是受碱性物质种类影响。由图1中有关物质增长最少的氢氧化镁方案组与其他碱性物质对应数据进行显著性差异分析得到氢氧化镁组与碳酸氢钠组和碳酸镁之间的 P值分别为0.001 4和0.001 7，有极显著性差异，而氢氧化镁与氢氧化钠之间的 P为0.23，大于0.05，为非显著性差异。从有关物质的增长角度看用碱性物质氢氧化镁与氢氧化钠较好，而二者无显著性差异。从性状上看，氢氧化钠对应的3个方案经考察后除去包衣都为微黄色，而氢氧化镁对应的为类白色和白色。为此，应选择氢氧化镁作为片芯碱性物质。在对加入氢氧化镁的量进行选择时，方案4，5，6中方案5和6的性状要略优于方案4，从性价比考虑，确定方案5为最佳处方。方案5的有关物质高效液相色谱图见图2。

2.4 稳定性考察

将最佳处方制成的药品采用软双铝进行包装，包装后的药品置于(40±2)℃，相对湿度为(75±5)%的试验条件下进行6个月加速留样考察，各检测项目按国家药品标准质量标准方法检验[4－7]，均符合标准要求，其中释放度和含量数据保持稳定，性状和有关物质试验结果见表3。软双铝包装的样品在温度(40±2)℃，相对湿度为(75±5)%条件下进行6个月加速试验，各项目检测结果显示，有关物质变化幅度较小，即药物降解更缓慢，缓冲液及酸中释放度、含量几乎无变化，软双铝包装有利于提高兰索拉唑片的稳定性。

表1 碱性物质种类、用量及试验结果

图1 方案与对应的10 d有关物质增长量

图2 有关物质测定高效液相色谱图

表3 兰索拉唑片加速试验考察结果

3 讨论

兰索拉唑原料为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，遇光、空气及酸易变质，在胃中会被胃酸所破坏，因此将本品制成兰索拉唑肠溶片，在片芯处方中加入适当的碱性物质能有效地保护兰索拉唑不受酸性环境的影响，有利于兰索拉唑片的稳定。碱性过强(碱性物质本身过强或者加入量过多)会引起处方中物料变性，致使兰索拉唑片外观颜色变深，有关物质量升高;碱性过弱虽不影响兰索拉唑片外观颜色，但也不能起到减缓兰索拉唑降解的作用，有关物质升高的幅度要显著高于加入了适当碱性物质的。所以，片芯选择碱性物质的强弱及合适的用量是确保兰索拉唑片稳定的重要因素，碱性太强或太弱均不利于兰索拉唑片的稳定。

[1]高晓红，潘伯荣.新型质子泵抑制剂—兰索拉唑[J].新消化病学杂志，1996(4):158－159.

[2]张正全，胡海英，邓基伟.兰索拉唑肠溶片处方及工艺的改进[J].华西药学杂志，2007，22(6):643－645.

[3]牛春燕，罗金燕.质子泵抑制剂应用与进展[J].国外医学:消化系疾病分册，2003，23(6):78－79.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:附录14 C.

[5]WS1－(X－148)－2003Z，国家药品标准·新药转正标准(第40册)·兰索拉唑[S].

[6]吴小平，刘 放，孙洁胤.不同厂家兰索拉唑口服制剂释放度比较[J].西北药学杂志，2009，24(3):204－206.

[7]Der G.An overview of proton pump inhibitors[J].Gastroenterol Nurs，2003，26(5):182 －190.