肾移植患者他克莫司谷浓度和2 h血药浓度监测的临床意义

张丽华，李建新，高柏青，刘志中，刘文豹

(内蒙医学院第三附属医院药剂科，内蒙古 包头 014010)

他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗器官移植后的排异反应。然而，他克莫司治疗窗窄、个体差异大，为获得最佳免疫治疗效果、减少不良反应，临床应用时需监测他克莫司血药浓度进行个体化给药[1]。由于不同患者对他克莫司的药代动力学、敏感性及耐受性的个体差异，有人建议用2个时间点的浓度(即ρ0和2～5 h中的任意一点)作为器官移植术后抗排异治疗个体化给药的指南[2]。当血药谷浓度(C0)的监测结果与临床表现不一致时，可同时参考2 h血药浓度(C2)。本研究对肾移植术后因肝肾损害转换为他克莫司的患者进行了血药谷浓度和2 h血药浓度监测，以探讨2个时间点的监测对临床设计最佳给药方案、合理使用免疫抑制剂、防止排异和避免毒性反应及个体化用药的指导作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2003年6月至2011年8月肾移植术后出现肝肾损害的患者19例，其中男14例，女5例;年龄23～64岁;原发疾病为慢性肾小球肾炎18例，多囊肾1例。入选标准:术后时间不少于3个月;服用他克莫司时间不少于3个月。排除标准:发生过急性排斥反应和急性感染的受者;因感染等因素使用过对他克莫司代谢有影响的药物，如大环内酯类抗生素、酮康唑、氟康唑、克霉唑和利福平等;服用葡萄柚汁及地尔硫等食物或药物以提高他克莫司血药浓度者。切换为他克莫司的患者采用他克莫司+霉酚酸酯(MMF)+加泼尼松(Pred)方案，切换时间为移植后1～7年，其中1年组3例，2～4年组8例，5年以上组8例。

1.2 用药方法

拟准备改换他克莫司者，停用环孢霉素A(CsA)24 h，肾移植患者起始量为0.1～0.15mg/(kg·d)，以后根据患者肾移植后时间、肝、肾功能、血药浓度等调整剂量。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15μg/L，3个月后的目标浓度谷值低于15μg/L，1年后目标浓度谷值为5～1 0μg/L。

1.3 全血浓度测定

对入选患者实行严格规范的服药和采血时间，采血前1 d晚20:00服用他克莫司，次日晨8:00服药前抽血2mL，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝备用。用ILISA法检测他克莫司全血谷值浓度和2 h血药浓度，监测时间6个月。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计学软件，研究数据经方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

228例次他克莫司全血浓度测定结果显示，不同患者 C0和C2差异较大，主要表现在以下4个方面:C0在正常范围，但 C2很高(有的患者可达 30μg/L)，见表 1;CO较低(2.2～7.1mg/L)，C2相对也较低(3.6 ～14.9 μg/L)，见表 2;C0高于 C2，见表 3;C0在正常范围内(5～1 5μg/L)，C2在 10～30μg/L之间，大多数患者的监测结果属此种情况。228例次他克莫司全血浓度测定值按术后切换他克莫司的时间分组比较，见表4。可见，随着术后时间的延长，他克莫司的用量呈下降趋势，CO和 C2也呈下降趋势，但各组间比较差异无统计学意义。

表1 C0在正常范围但 C2值较高的8例患者血药浓度监测结果(μg/L)

表2 C0和 C2均较低的患者连续5次的血药浓度监测结果(μg/L)

表3 C0高于 C2的监测结果(μg/L)

表4 手术后1年、2～4年及5年以上切换他克莫司的血药浓度监测结果

3 讨论

肾移植开展半个多世纪以来，免疫抑制剂的应用上取得了很大的进步。目前研究的焦点主要集中于如何制订新的用药方案或避免使用钙调免疫抑制剂和糖皮质激素，最大限度地降低其肾毒性及其他不良反应[3]。他克莫司治疗窗窄，生物利用度低，在服用相同剂量的药物时，血药浓度差异较大。其药代动力学在不同的患者之间和同一个体不同时期均有很大变异[4]，当他克莫司用量过大时，可引起严重的毒性反应，如肾毒性、神经毒性和消化道副作用，主要表现为头痛、失眠、无力、震颤、恶心、呕吐、腹泻等;而用量不足时，将发生免疫排斥反应[5－6]。因此临床应用时应进行药物浓度监测，遵循个体化用药原则，即应用最适免疫抑制剂组合和剂量，达到不良反应与疗效的最优化[3]。如何改进免疫抑制方案，有待进一步研究。

本研究结果显示，CO监测结果表现为3种情况，CO低于正常、在正常范围内、高于正常;而 C2有可能较低，有的患者甚至低于5μg/L，也可能很高，个别患者甚至能达到30μg/L。在日总剂量不变的情况下，由每12 h服药1次改为每8 h服药1次，他克莫司的平均谷浓度由调整前的5.8μg/L升至调整后的7.8μg/L，升高了 23.2%[7]。因此，对 C0很低的患者(如低于 5.0 μg/L)，建议可通过调整给药方案，将给药方式由每12 h改为每8 h，以达到提高谷浓度的目的。对于 C0低、C2值相对也较低的患者，要加大他克莫司的用量，提高其血药浓度。当需服用较大剂量的他克莫司时，有些患者 C2会很高(可达30μg/L)，对这部分患者也可将给药方式由每12 h改为每8 h，意在减少每次口服药物的剂量，从而降低他克莫司的浓度峰值，减轻高血药浓度所致的药物肝肾毒性[8]。

本研究中有6例患者出现 CO高于 C2的情况，其中有3例出现腹泻。腹泻可导致 Tmax延迟，且腹泻是他克莫司浓度异常升高的重要因素[9－10]。为避免浓度过高引起相关毒性，在腹泻期间应增加监测血药浓度的频率和适当调低他克莫司剂量，在腹泻出现后尚未有浓度检测结果前，建议预防性减小他克莫司剂量。对于腹泻导致他克莫司浓度异常升高的规律及其确切机制尚需大样本的深入研究。

本研究结果表明，手术后1年、2～4年、5年以上替换他克莫司的患者，其用药量和血药浓度谷值呈下降趋势，但并无统计学差异。从目前情况看，统一血药浓度和剂量不能满足不同个体所需的免疫抑制强度[11]，而2个时间点血药浓度测定可以为临床用药提供参考。因此，C0和 C2监测对于调整给药剂量及用药间隔时间、使患者用药更具个体化有重要意义。

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