辛伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病患者的效果与血脂动态变化的观察

彭栋柱 陆静静 项时昊

浙江省宁波市北仑区人民医院消化科，浙江宁波 315800

随着生活水平提高，近年来非酒精性脂肪肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率呈逐年升高趋势，有资料显示我国上海市成人NAFLD患病率已高达15%[1]，成为继病毒性肝炎之后的第2大类肝脏疾病。NAFLD是一种与遗传-环境-代谢应激相关的疾病，是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，但无大量饮酒和其他明确肝脏损伤因素的临床综合征[2]，如不及时干预，可由非酒精性单纯性脂肪肝（non alcoholic fatty liver，NAFL）发展至肝发生不可逆转的损害，如进展为非酒精性脂肪性肝炎（non alcoholic stestohepatitis，NASH），甚至是非酒精性脂肪性肝硬化。但由于其病因和发病机制不完全明确，目前尚缺乏特效治疗方法。由于脂代谢异常是导致NALFD的重要因素之一[3]，本研究旨对辛伐他汀治疗NAFLD的临床效果进行观察和分析。现报道如下：

表1 三组患者一般资料比较[n（%）]

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年8月～2012年10月在浙江省宁波市北仑区人民医院（以下简称“我院”）住院的NAFLD患者120例，纳入标准：符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪肝病诊疗指南（2010年修订版）》制定的诊断标准[4]；了解本研究目的并同意纳入研究。排除标准：酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝炎；肝脏巨大囊肿；既往有任何降脂药物服用史（包括非他汀类降脂药物）；合并甲状腺功能异常。按随机数字表法将患者分为三组，每组各40例。三组患者年龄、性别、临床分型及合并症比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究方案经我院医学伦理委员会通过。

1.2 方法

所有受试者均给予生活方式改善方案指导，如控制体重、戒酒、体育锻炼等，并根据合并症情况给予降压、降糖等常规治疗。大剂量组在常规治疗基础上加用辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，规格为20 mg/片，批号H19990366）40 mg/d；小剂量组在常规治疗基础上加用辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，规格为10 mg/片，批号 H10970385）10 mg/d；对照组仅给予常规治疗。疗程6个月。

1.3 指标检测

受试者于治疗前、疗程结束后采静脉血送检血脂和肝功能。血脂指标包括血清总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST），均采用日立公司7170A型全自动生化分析仪检测。

1.4 疗效判断标准

根据患者症状、肝脏B超检查、肝功能及血脂指标情况判断。治愈：临床症状控制，肝功能及血脂在正常范围，肝脏B超检查脂肪肝消失、肝脏大小正常；显效：临床症状控制，肝脏B超检查及肝功能、血脂指标有明显改善；有效：临床症状改善，肝脏B超检查及肝功能、血脂指标有所好转；无效：临床症状无改善或恶化，肝脏B超检查及肝功能、血脂指标无明显改善或加重[5-6]。有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间均数和比较采用方差分析，两两比较采用q检验，治疗前后均数比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后血脂水平比较

治疗前三组TC、TG水平比较，差异均无统计学意义（F=1.06、1.52，均 P ＞ 0.05）。治疗后各组 TC、TG水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后除小剂量组TG与对照组TG比较差异无统计学意义（q=1.60，P ＞ 0.05）外，各组间 TC、TG 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），且在大剂量组、小剂量组、对照组依次升高。见表2。

表2 三组治疗前后血脂水平比较（mmol/L，±s）

表2 三组治疗前后血脂水平比较（mmol/L，±s）

6.78±1.13 3.27±0.65 6.49±1.06 4.42±0.87 6.83±1.24 5.60±0.93 4.90±1.77 2.45±0.63 4.88±1.64 3.32±0.72 4.93±1.80 3.51±1.36总胆固醇 三酰甘油大剂量组治疗前治疗后小剂量组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后40 40 40组别 例数

2.2 三组疗效比较

大剂量组、小剂量组和对照组有效率分别为90.00%、82.5%和60.00%，大剂量组和小剂量组疗效比较，差异无统计学意义（Z=-0.81，P ＞ 0.05），但两组疗效与对照组比较差异均有统计学意义（Z=-3.05、-2.25，均 P ＜ 0.05）。 见表 3。

表3 三组疗效比较 [n（%）]

3 讨论

脂肪肝是一种以肝细胞弥漫性脂肪变性为主的临床病理综合征。NAFLD的发病机制至今尚未完全阐明，目前被广为接受的是“二次打击”学说。该学说认为“初次打击”主要是胰岛素抵抗诱导肝细胞脂肪变性，肝脏内脂质代谢紊乱，使肝脏对各种损伤因素及炎症反应的易感性增高。氧化应激、炎性细胞因子释放及线粒体功能异常诱导肝脏发生炎症、坏死和纤维化，即“二次打击”[7]。

病理研究显示，NAFLD是一种以肝细胞弥漫性脂肪变性为主，伴有肝细胞坏死、炎症细胞浸润、窦周纤维化等改变的一种的临床病理综合征[8]。辛伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其作用机制为通过抑制体内合成胆固醇限速酶的活性，竞争性抑制内源性胆固醇合成，为临床常用于治疗高脂血症的药物之一。本研究显示，不论是大剂量辛伐他汀组还是小剂量辛伐他汀组，其降血脂强度均显著高于对照组，且对NAFLD的疗效亦显著优于对照组，表明辛伐他汀可通过降低血脂水平，减轻肝脏脂质沉积，达到改善NAFLD临床症状和降低肝酶指标的作用。国内俞金莲[9]研究亦显示，在生活方式干预的基础上加用小剂量辛伐他汀治疗NAFLD能在降脂的同时有效改善肝细胞功能。基础研究还显示辛伐他汀能明显减轻NAFLD大鼠模型肝脏脂肪变性、炎症及纤维化程度，表明辛伐他汀在NAFLD纤维化发展中起保护作用[10]。

本研究发现，虽然大剂量组血脂水平降低较小剂量组更显著，但两组治疗NAFLD的有效率差异并无统计学意义（P＞0.05），表明单纯强化降脂可能并不能进一步提高其治疗NAFLD的疗效。已有研究[11-12]证实，二甲双胍和吡格列酮可改善胰岛素抵抗，从而改善NAFLD血脂代谢、肝脏炎症损伤和纤维化程度；甜菜碱、维生素E等可通过抗氧化应激达到治疗NAFLD的目的；肝细胞保护剂亦能通过改善肝细胞代谢、减轻肝细胞损伤，从而改善NAFLD症候群。上述研究表明NAFLD是多因素参与的复杂病理过程，脂质代谢异常只是其中一种机制，这可能是大剂量辛伐他汀并不优于小剂量辛伐他汀的原因。

综上所述，本研究结果表明，辛伐他汀能通过降低血脂水平，从而有效改善肝细胞功能，缓解NAFLD临床症状。但增加辛伐他汀剂量并不能进一步提高疗效。因此，在应用辛伐他汀治疗NAFLD同时，应针对不同患者的病理状态联合用药以提高疗效。

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