参苓白术加味汤对非小细胞肺癌化疗患者血清血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9表达的影响

胡传杏子

湖北省荆州市中心医院 华中科技大学同济医学院附属荆州医院肿瘤科，湖北荆州 434020

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌约占80%[1]。肺癌不易早期发现，确诊时多属晚期，并且疾病进展快，铂类药物为基础的化疗方案是目前治疗肺癌的一线用药，能有效延缓疾病进展，延长患者生存时间。但仍有较大部分患者对化疗的应答不佳，疾病仍处于进展状态，且化疗毒副作用对患者生活质量产生明显影响。血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）参与肿瘤发生、发展成过程，与肿瘤治疗预后密切相关[2]。中医药被证明对于多种恶性肿瘤有辅助治疗作用，有助改善预后和提高患者生存质量。本研究通过参苓白术加味汤联合化疗治疗非小细胞肺癌患者的对照研究，评价其近期疗效和安全性，并探讨其对患者血清VEGF、MMP-9表达的影响及其抗癌作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年2月～2012年6月在湖北省荆州市中心医院住院治疗的非小细胞肺癌患者60例，纳入标准：经影像学、病理学检验证实为非小细胞肺癌，Karnofsky评分≥60分[3]，入选前30 d未行放化疗及其他抗肿瘤治疗；中医辨证以气阴两虚为主；预计生存期＞3个月。将患者随机分为联合组和对照组，各30例。 联合组年龄 34～75 岁，平均（54.93±10.84）岁；男20例，女10例；病理分型：鳞癌19例，腺癌10例，鳞腺癌1例；TNM分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例，Ⅳ期 8 例；Karnofsky评分 62～88 分，平均（73.92±6.43）分。 对照组年龄 33～75 岁，平均（55.53±10.78）岁；男21例，女9例；病理分型：鳞癌17例，腺癌11例，鳞腺癌2例；TNM分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；Karnofsky评分61～90分，平均（74.78±7.56）分。 两组年龄、性别、病理学分型、TNM分期、Karnofsky评分比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用常规以铂类药物为主的化疗方案，包括 GP（吉西他滨+顺铂）、DP（多系紫杉醇+顺铂）、TP（紫杉醇+顺铂）和NP（长春瑞滨+顺铂），3周为1个疗程，至少连续进行2个疗程。联合组采用上述化疗方式，同时给予参苓白术加味汤口服。组方：党参20 g、茯苓 20 g、白术 15 g、山药 15 g、紫草 20 g、莪术 15 g、白扁豆 15 g、白芍 15 g、莲子 15 g、薏苡仁 20 g、黄芪20 g、百合15 g、甘草10 g，水煎，每日 1剂，分早晚 2次温服，3周为1个疗程，连续服用2个疗程。两组在化疗过程中密切观察不良反应，给予对症处理。

1.3 实验室检测

治疗前和2个疗程治疗结束后采集两组患者清晨空腹外周血4 mL，2500 r/min，离心15 min，检测取上层血清，置于-20℃储存备检，采用酶联免疫吸附血清VEGF、MMP-9水平，鼠抗人VEGF单克隆抗体、鼠抗人MMP-9单克隆抗体及试剂盒均购自美国R&D Systems公司，严格按试剂盒说明进行操作。

1.4 评价标准

1.4.1 生活质量评价 治疗前和2个疗程治疗结束后进行Karnofsky评分评价患者生活质量，显效：治疗后得分提高＞20分；有效：治疗后得分提高10～20分；稳定：治疗后得分提高＜10分；无效：治疗后得分下降。

1.4.2 疗效评价 2个疗程结束后复查胸部CT或MRI，依据实体瘤疗效评价标准评价近期疗效[4]，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）、病灶进展（PD），以CR+PR为有效，CR+PR+SD为临床获益。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组样本比较采用t检验、方差分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

两组有效率差异无统计学意义（χ2=2.103，P＞0.05），联合组临床获益率与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=4.924，P ＜ 0.05）。 见表 1。

表1 两组近期疗效比较（例）

2.2 血清VEGF、MMP-9水平与疗效的关系

全部 CR+PR、SD、PD患者治疗前血清 VEGF、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后差异均有统计学意义（P＜0.05），随疗效降低呈升高趋势。见表2。

表2 临床获益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比较（pg/mL，±s）

表2 临床获益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比较（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管内皮生长因子；MMP-9：基质金属蛋白酶-9

CR+PR SD PD F值P值31 18 11 295.55±68.35 294.46±69.27 299.37±66.39 0.985＞0.05 199.67±35.98*268.26±44.85 322.26±55.64 5.168＜0.05 576.34±81.67 579.62±81.67 582.46±83.45 1.068＞0.05 226.47±39.64 428.46±42.68 627.52±86.37 5.698＜0.05项目 例数 VEGF治疗前 治疗后MMP-9治疗前 治疗后

2.3 两组血清VEGF、MMP-9水平比较

两组治疗前血清VEGF、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后联合组血清VEGF、MMP-9水平与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组血清 VEGF、MMP-9水平比较（pg/mL，±s）

表3 两组血清 VEGF、MMP-9水平比较（pg/mL，±s）

注：VEGF：血管内皮生长因子；MMP-9：基质金属蛋白酶-9

联合组对照组t值P值30 30 298.35±66.28 296.84±62.69 0.395＞0.05 215.98±50.27 252.49±51.64 4.982＜0.05 578.36±82.85 581.69±84.38 0.682＞0.05 275.68±41.67 406.34±68.49 6.219＜0.05组别 例数 VEGF治疗前 治疗后MMP-9治疗前 治疗后

2.4 两组治疗前后Karnofsky评分及生活质量改善程度比较

治疗后联合组Karnofsky评分与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后联合组生活质量改善效果与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=6.852，P ＜ 0.05）。见表 4。

2.5 两组不良反应比较

联合组不良反应均较对照组轻，其中白细胞减少、血小板减少、贫血、胃肠道症状与对照组比较，差异均有统计学意义（χ2=4.628、4.168、3.986、4.462，均 P＜ 0.05）。 见表 5。

3 讨论

肿瘤的生长、侵袭和转移的基础是丰富的新生血管形成的血管网供养，新生血管形成伴随肿瘤进展的各步骤，已经成为肿瘤治疗的新靶点，通过抑制新生血管形成阻断肿瘤供养，从而促进肿瘤细胞凋亡到达治疗肿瘤的目的[5-7]。肺癌是血供丰富型肿瘤，对新生血管形成的抑制将改善治疗效果。VEGF是最主要的一组新生管形成促进因子，具有很强的促血管内皮细胞生成，增加血管通透性的作用，在肿瘤发展过程中其重要的促进作用[8]。动物实验证明，VEGF在肺癌小鼠肿瘤及周围组织中高表达，经治疗后VEGF下降[9]；有临床研究结果认为，VEGF在肺癌组织和外周血中的表达与肺癌临床分期呈正相关，并与预后复发和转移关系密切[10]。MMP-9是今年肿瘤研究中的热点，金属蛋白酶家族中与肿瘤发生、生长、迁移密切相关的成员之一，呼吸道及肺内通过激活形成胶原蛋白酶降解结构符合物参与呼吸道重建，其降解肺部肿瘤表面的细胞外基质和基底膜促进肿瘤的侵袭和转移；同时MMP-9肿瘤新生血管重要的调节因子[11]。有研究证实，MMP-9与肿瘤淋巴结或远处转移有关，并对肿瘤预后产生重要影响[12-15]。

表4 两组治疗前后Karnofsky评分及生活质量改善程度比较

表5 两组不良反应比较（例）

本研究采用参苓白术加味汤与常规化疗方案结合，对中医辨证以气阴两虚的患者进行治疗，参苓白术汤以党参、黄芪、茯苓、薏苡仁、山药、白扁豆、莲子健脾益气，补土生金，百合润肺，紫草、莪术抗肿瘤，扶正驱邪，攻补兼施。近期疗效与单纯化疗患者对比，有效率略高于对照组，但无显著差异，而临床获益则显著优于对照组，表明参苓白术加味汤辅助治疗能有效提高非小细胞肺癌患者临床获益率，改善预后。本研究对血清VEGF和MMP-9水平与近期疗效的关系进行初步探讨，结果显示不同疗效患者治疗后血清VEGF和MMP-9水平存在显著差异，随着疗效降低而升高，说明治疗对VEGF和MMP-9表达的影响可能与治疗的效果有关，与其他研究结果相似。联合组患者治疗后血清VEGF和MMP-9水平显著低于对照组，提示参苓白术加味汤可能增强了对患者体内VEGF和MMP-9表达的抑制作用，联合组更好的临床获益可能与此作用有关；参苓白术加味汤可能通过抑制VEGF和MMP-9表达起到辅助抗肿瘤的作用，具体机制仍需进一步研究证明。

肿瘤患者生活质量普遍低下，严重影响患者对化疗的耐受，对患者生理和心理的康复预后产生严重影响，化疗在治疗肿瘤的同时，产生严重的毒副作用，导致患者脱发、恶心、呕吐、疲乏等表现，而白细胞减少、血小板减少和血红蛋白减少使患者抵抗力和体力明显下降，精神状态差，治疗后生活质量难以得到明显提高[16]。中医药辨证论治对患者进行调理，针对患者食欲减退、恶心、呕吐导致营养状况和功能下降，参苓白术加味汤以健脾为主，补益脾胃，调理气机，减轻化疗不良反应症状。联合组治疗后Karnofsky评分和生活质量改善效果均显著优于对照组，不良反应均显著轻于对照组，说明参苓白术加味汤联合化疗能有效改善患者生活质量，减轻不良反应，安全性高。

总之，非小细胞肺癌患者化疗的同时辨证施治给予参苓白术加味汤治疗，能有效增强对肿瘤新生血管形成有关的VEGF和MMP-9表达抑制作用，减轻化疗毒副作用，改善生活质量，具有减毒增效的作用，安全性高，具有一定的临床应用价值。

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