对经皮经肾动脉射频消融交感神经术治疗难治性高血压的几点疑问

顾复生，李虹伟，孙志军

对经皮经肾动脉射频消融交感神经术治疗难治性高血压的几点疑问

顾复生，李虹伟，孙志军

近30年来，全球心血管病专家及医师们十分重视高血压病的防治工作，民众对自己血压的知晓率大大提高，多种降压药物的广泛应用使高血压的控制率也有很大提高，临床上不伴有靶器官损伤的难治性高血压明显减少。由澳大利亚医生报道的经皮经肾动脉射频消融交感神经术（RSD）的方法比起60年前的交感神经节切除术虽然操作简单，但我们对这一介入术的理论、研究方法、短期及长期疗效、靶器官保护等方面的作用持审慎态度。

难治性高血压；经皮经肾动脉射频消融交感神经术

近30年来全球及我国心血管病专家及医生们十分重视高血压病的防治工作，目前已经深入到城市社区及乡镇医院，民众普遍重视自己的血压，知晓率较前大大提高，多种治疗药物的广泛应用使得高血压的控制率也有很大提高。临床上尚未发现靶器官损伤的难治性高血压较前明显减少。

“经皮经肾动脉消融交感神经治疗难治性高血压”（Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension，简称“RSD”），又称经导管去肾交感神经术（RDN），这项介入方法是由澳大利亚医生 Krum等首次在2009年报道的。2010年又报道数十至百例的短期结果[Symplicity HTN-1和HTN-2两项试验]及6个月的随访结果。这项射频术引起了国内各地心血管介入医师们的热捧和追随。自2011年起，国内大小心血管会议上均有专题报告，不少各地三级甲等医院心内科介入医师已开展此术，并在杂志上发表和各专业会上进行主题宣讲。由于澳大利亚医生以及国内某些介入医生已经实施将肾动脉消融术应用到人体引起医务界的困惑和不安，笔者也对此方法表示质疑。

1 早期交感神经切除术治疗恶性高血压的历史

基于交感神经系统在高血压发病机制中的重要作用，人们在上世纪40年代开始探索交感神经切除术治疗高血压。Narbona等[1]最早报道了9例行脊髓前角神经根切除术治疗恶性高血压，1例术中死亡，8例术后1个月和3个月的血压情况较前明显降低，但没有长期血压随访结果。此后Hammarstrom等[2]的研究表明交感神经节去除术可以显著改善恶性高血压患者的预后。由于部分患者很难耐受术后出现的体位性低血压、呼吸困难、无汗、胃肠功能紊乱等交感神经节切除术后副反应，而且随着新型的降压药物的出现，以及Al-Azzam等[3]进一步研究发现交感神经节切除术治疗高血压疗效并不优于药物，因此交感神经切除术逐渐被淘汰。

2 经皮经肾动脉射频消融交感神经治疗难治性高血压

2009年Krum等[4]报道了经皮导管射频消融“肾动脉内壁交感神经”治疗难治性高血压的研究（即SYMPLICITY HTN-1研究），结果引起了医学界的关注。该研究入选了50例患者接受经皮导管肾交感神经射频消融术，其中5例因肾动脉解剖异常退出试验。入选的患者接受过3种以上的降压药物（其中一种为利尿剂）且收缩压仍大于160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，患者平均血压177/101 mmHg，人均服用降压药4.7种。已服用可乐定、莫索尼定、利美尼定等中枢交感神经抑制剂者或合并有心脏瓣膜病、肾动脉狭窄或肾动脉支架术者均被排除。结果显示治疗组术后1、3、6、9、12个月与基线时血压相比显著下降，45例中有18例在术后30天内行肾动脉造影无狭窄，但有1例发生肾动脉夹层的严重合并症。

随后SYMPLICITY HTN-2的研究[5]是一项随机、多中心、观察6个月血压变化的前瞻性试验，最终介入治疗组入选49例，对照组入选51例，均为服用3种或以上降压药无效的18岁至85岁共100例患者。除外标准包括显著肾动脉狭窄，肾动脉介入治疗病史，肾血管解剖学异常，近期缺血性脑卒中、急性心肌梗死等。结果显示6个月时，与对照组相比试验组血压平均下降了32/12 mmHg（P＜0.0001），而对照组则与基线相比无明显变化。安全性方面，介入治疗组有1例患者发生肾动脉损伤。

2012年Brandt等[6]对46例合并左心室肥厚的难治性高血压患者进行了经皮导管射频消融肾动脉内壁交感神经治疗，并与18例合并左心室肥厚的难治性高血压患者为对照组。结果显示6个月时介入治疗组血压明显下降，左心室质量、左心室舒张功能及射血分数也有明显改善。

3 对“肾交感神经消融术”的几点疑问

经皮经肾动脉射频消融交感神经的方法比起60年前的交感神经节切除术操作简单。但我们对这一介入术的理论、研究方法、短期及长期效果的可能性、靶器官保护等方面的作用持审慎态度。

3.1 SYMPLICITY HTN-1研究没有设立对照组、而SYMPLICITY HTN-2研究的对照组设计不严格，并非由假手术组作为对照，因此不能排除精神心理因素对试验一级终点（诊室坐位血压）的影响。此外SYMPLICITY HTN-1研究把服用可乐定、莫索尼定、利美尼定等中枢交感神经抑制剂者排除在外，SYMPLICITY HTN-2研究中介入治疗组仅有20%比例患者术后服用降压药物种类减少。上述2项研究总体上显示介入治疗术后患者的用药种类和剂量较术前并无显著减少，即患者的经济负担和药物负担并未减轻。

3.2 肾血流量的自身调节在一定范围内（平均动脉压80 mmHg至180 mmHg之间）可保一个稳定水平，而且其自身调节主要只涉及肾脏皮质肾单位，即主要依靠调节肾小球入球动脉和出球动脉的舒缩来调节肾血流量，而并不依靠肾动脉的舒缩来调节肾血流量。因此，即使对所谓的肾动脉交感神经消融也无法影响到交感神经对皮质肾单位的入球动脉的收缩和颗粒细胞释放肾素激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统，以及肾上腺髓质释放儿茶酚胺类物质。而高血压的形成和长期持续机制是与此密切相关的。

3.3 机体中等动脉包括肾动脉的交感神经位于内皮下的动脉壁中层，消融肾动脉能控制全身的血压调控吗？迄今未见动物实验研究。

3.4 另外，由于射频消融需要对肾动脉长、短轴6个部位消融，每个消融时间2分钟，消融能量透过血管壁传导至交感神经末梢而使之失活，因此不可避免的会导致肾动脉内皮的损伤，这些损伤会导致肾动脉结构的改变甚至发生狭窄，一旦产生严重不良后果，对患者的医疗健康极为不利，因此其长期安全性十分可疑。

3.5 Al-Azzam等[3]的研究早已经证明了交感神经节切除术治疗高血压的远期疗效并不优于药物治疗高血压。

3.6 高血压是慢性病，我们认为主要治疗需用全面防治观念来对付。难治性高血压需要的是耐心的，好的大夫来调理及综合治疗。

3.6.1 此项介入方法不是高血压根治法，人为伤害正常动脉，其结果造成正常动脉壁烧灼部位的内皮、中层平滑肌外膜的纤维化（见图1）[7]。肾动脉中层纤维化的远期后果无法预料。

图1 猪肾动脉射频后组织学改变

3.6.2 射频造成肾动脉神经的损害（见图2）[7]，如图2所示射频消融对神经的损害主要是神经外膜纤维化及增厚。①众所周知，神经元之间相互作用的经典方式是突触，通过释放神经递质起效应，因此我们对射频消融能否减少神经元之间突触神经递质释放的减少存疑。②外周神经元轴突具有较强的再生能力，被射频消融损伤的肾动脉交感神经的远期情况不明，因此我对射频消融去交感神经化的远期效果存疑。

迄今为止，所有血管介入的目标血管都是有病变的血管。而RSD的操作是伤害正常血管的。因此RSD不能作为一种人性化的治疗方法。再者已发表的文章及会议报告均是报喜不报忧，对严重合并症，例如造成急性肾动脉夹层、出血、严重到被迫急性肾摘除，以及后期肾动脉狭窄等均避而不谈。

图2 猪肾动脉射频6个月后的神经纤维免疫组织染色（HE染色）

3.7 对于难治性高血压患者的治疗应强调个体化治疗，首先立足于排除测量误差、白大衣高血压、提高患者服药依从性，改变患者生活方式和饮食结构，以及积极寻找继发性高血压疾病的原则上来，这种滥用射频技术对患者造成二次医疗伤害是必须反对的。

综上所述，目前这一试验在没有充分的实验研究，包括肾动脉和交感神经的解剖、生理关系，肾动脉交感神经末梢在整体高血压发生发展中的地位等详尽研究，用介入方法对如此重要的肾动脉内皮消融损伤是不符合治疗原则的。众所周知，任何一支血管内皮随意人为的损伤是一种灾难性不可以接受的治疗方法。另外，由谁来操作此项技术？目前外周血管病介入医师、高血压医师、冠心病介入医师、心律失常介入医师等均可操作，甚至其他有关专业的大夫欲试用RSD治疗代谢综合征。如此之乱的现状必将造成极为可怕的后果。我们急切呼吁同道共同关注这一介入法的合理性。

[1]Narbona AB. Surgical treatment of essential arterial hypertension. Rev Esp Cardiol， 1968， 21: 147-153.

[2]Hammarstrom S, Bechgaard P. Prognosis in arterial hypertension;comparison between 251 patients after sympathectomy and selected series of 435 non-operated patients. Am J Med，1950，8: 53-56.

[3]Al-Azzam SI, Najjar RB, Khader YS. Awareness of physicians in Jordan about the treatment of high blood pressure according to the seventh report of the Joint National Committee (JNC VII). Eur J Cardiovasc Nurs,2007, 6: 223-232.

[4]Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet,2009,373: 1275-1281.

[5]Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet,2010, 376: 1903-1909.

[6]Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 901-909.

[7]Rippy MK, Zarins D, Barman NC, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol, 2011, 100: 1095-1101.

100050 北京市，首都医科大学附属北京友谊医院 心血管中心

顾复生 教授 博士研究生导师 主要从事心血管病临床研究 Email:gufusheng314@sina.com 通讯作者：顾复生

R541

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1000-3614（2013）04-0244-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.003

2013-06-14)

（编辑：漆利萍）