一线化疗前后血红蛋白水平变化对晚期胃癌患者的生存及化疗疗效的预测意义

王妍，刘云鹏，曲秀娟，赵明芳，金波，郑爽，罗旭，王瑾，陈颖，李馨

（1.中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001；2.辽宁省人民医院肿瘤内科，沈阳 110016；3.鞍山市第四医院肿瘤内科，辽宁鞍山 114036）

尽管胃癌的发病率逐年下降，但胃癌导致的死亡率仍居我国肿瘤相关死亡第二位，居消化系统恶性肿瘤首位［1］。多数胃癌确诊时已为晚期，难以切除，5年总生存率低于30%。目前，氟尿嘧啶、紫杉类和顺铂等药物对晚期胃癌有确定的疗效，但以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案的反应率仅为30%～50%，而紫杉醇的反应率为 40%～60%［2，3］。大部分患者不仅不能从上述药物治疗中获益，反而承受了诸多的药物不良反应，生活质量降低。近年来研究证实，有效的疗效预测指标将会使患者避免不必要的治疗。但是晚期胃癌的治疗尚无有效的疗效预测指标，亟需开展深入的研究。贫血在晚期胃癌患者中较常见，诸多因素可导致晚期胃癌患者贫血，包括肿瘤出血、摄入不足、食欲减退、长时间患病消耗等。有研究表明，宫颈癌和头颈部癌患者贫血可能导致患者对治疗的反应率和生存率下降［4］。但是晚期胃癌患者贫血状态是否能够预测化疗的疗效，尚未有明确报道。因此，本研究拟深入探讨一线化疗前后血红蛋白水平的变化与晚期胃癌患者生存及化疗疗效之间的关系。

1 材料与方法

1.1 患者

选择2005年1月至2011年12月于我院住院的晚期胃癌患者84例。满足以下条件的患者纳入评价：（1）经病理确诊为胃癌；（2）肿瘤无法切除或术后复发转移的晚期胃癌患者；（3）既往未接受过化疗或术后辅助化疗结束后复发转移，距末次化疗超过6 个月；（4）接受至少 2 个周期的化疗；（5）化疗前及化疗2个周期后接受了血红蛋白的检测；（6）美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分为 0 或 1；（7）肝、肾功能基本正常，无严重、不能控制的内科疾病或急性感染者；（8）无急慢性血液系统疾病、慢性肝脏疾病、慢性肾功能不全。

所有患者接受以氟尿嘧啶为基础的化疗方案。采用RECIST（实体瘤的疗效评价标准）1.1版标准评估肿瘤治疗反应。化疗疗效被分为：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。CR、PR和SD被定义为疾病控制率（disease control rate，DCR）。所有患者均进行了随访观察。

1.2 随访

每6周随访1次，直至患者死亡。中位随访时间为280（58～1 992）d，截至随访结束65名患者死亡，14名患者尚存，5名失访。

1.3 方法

通过病理、CT或骨扫描确诊复发或转移。所有患者接受以氟尿嘧啶为基础的方案化疗2～6个周期，每3周1次。2个周期化疗结束后评价疗效。化疗前1周内及化疗2个周期后采集患者晨起空腹血。根据世界卫生组织标准，血红蛋白值正常范围女性为（12.0～16.0）g/dL，男性为（13.0～17.0）g/dL。对患者的年龄、性别、分期、病理类型、ECOG评分、患者总生存期（overallsurvival，OS）及血红蛋白进行回顾分析。OS定义为确诊日期至死亡或随访结束日期。

1.4 统计学分析

用SPSS 20.0统计软件包进行统计学分析。连续数据用±s表示。血红蛋白与临床病理及疗效的关系应用t检验，应用Kaplan-Meier对血红蛋白与生存的关系进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血红蛋白与临床参数的关系

84名患者中，男61人，女23人，平均年龄为57.61（28～79）岁。84名患者化疗前血红蛋白水平为（112.92±21.25）g/L，化疗前血红蛋白值男女比较差异有统计学意义（P<0.05）。化疗前血红蛋白值与其他临床参数未见相关关系。化疗后的血红蛋白值与临床参数也无相关性。见表1。对化疗前后血红蛋白值的变化进行分层分析，发现男性患者化疗前后血红蛋白均值分别为（116.77±21.31）g/L 和（110.25±18.01）g/L（P=0.011）、有内脏转移患者化疗前后血红蛋白均值分别为（115.66±19.05）g/L 和（109.11±17.73）g/L（P=0.012），以及肝转移的患者化疗后血红蛋白均值分别为（116.40±17.57）g/L 和（110.13±17.64）g/L（P=0.015），差异均有统计学意义，但是化疗前后的血红蛋白变化与其他临床参数如年龄、ECOG、病理分型、病灶位置和有无腹膜转移等因素之间无相关性。

2.2 化疗前后血红蛋白变化与化疗疗效的关系

84名患者中化疗前血红蛋白水平与化疗疗效不相关。DCR患者71例（84.5%），CR、PR、SD和PD患者分别为0例（0%）、14例（16.9%）、57例（68.7%）和12例（14.4%）。DCR组化疗前后血红蛋白值分别为（111.69±20.94）g/L 和（110.11±16.89）g/L（P=0.432），而PD组化疗前后血红蛋白均值分别为（111.69±20.94）g/L 和（120.17±22.54）g/L（P=0.017），差异有统计学意思。上述结果提示化疗前后血红蛋白变化与疗效密切相关（表2）。

2.3 血红蛋白与预后的关系

为了评价血红蛋白是否是预后影响因素，我们分析了血红蛋白与OS的关系。我们将HB<90 g/L定义为严重贫血。以90 g/L作为分界值，患者被分为2组：血红蛋白≥90 g/L组和血红蛋白<90 g/L组。结果显示化疗前血红蛋白大于等于90 g/L组平均生存时间为516 d，而血红蛋白<90 g/L组的平均生存时间为316 d，血红蛋白大于90 g/L组有较长的生存趋势，但2组生存时间的差异没有统计学意义（P=0.119）。见图 1。

表1 血红蛋白与临床参数的关系Tab.1 The relationship between hemoglobin and patients characteristics

表2 化疗前后血红蛋白变化与化疗疗效的关系Tab.2 The correlation between chemotherapy-induced alterations of hemoglobin levels and chemotherapy response

3 讨论

关于转移性胃癌的预后因素已经多有报道。一项英国的多中心研究中分析了1 090名既往未接受过化疗的一线治疗进展期胃癌患者，肝转移、腹膜转移以及碱性磷酸酶≥100 U/L被认为是预后不良因素［5］。还有多项研究表明，PS评分降低与患者不良预后有关［5，7，12］。近年来有人证实同源异型框转录因子2（CDX）和E钙黏附素（E-cadherin）在胃癌组织中的表达可能是预测胃癌患者临床预后的有用标志物［8］。此外，血液细胞的异常也与胃癌的预后密切相关。一项韩国的研究［7］发现，手术前胃癌患者血小板增多是胃癌肿瘤负荷的标志，与疾病进展及复发明显相关，是预后不良因素。Mohri等［9］发现，中性粒细胞/淋巴细胞的比值升高是胃癌独立预后不良因素。贫血也是晚期胃癌的常见并发症，但其是否为预后不良因素目前尚存在分歧。有报道显示，贫血不是晚期胃癌患者一线化疗的预后不良因素［5，6，10］，也有实验证实贫血是胃癌预后的不良因素［11～13］。我们的实验分析了84名晚期胃癌一线化疗患者，化疗前贫血的胃癌患者显示出较差的预后，但无统计学差异，需要进一步扩大样本量进行分析。关于胃癌患者化疗前后的血红蛋白水平变化与疗效之间的关系尚未见报道。我们的结果显示，化疗后PD组血红蛋白值较化疗前明显降低，差异有统计学意义，提示化疗前后血红蛋白的变化可以预测化疗疗效。化疗后出现贫血的原因可能有出血、化疗相关骨髓抑制、免疫性溶血、营养不良以及肿瘤骨髓浸润。癌细胞可分泌细胞因子导致血清中铁功能障碍，降低红细胞生成，同时亦缩短红细胞寿命。癌细胞可直接导致血红蛋白降低，进而出现乏力及日常活动减少。

总之，我们的研究发现，晚期胃癌患者血红蛋白变化与化疗疗效有关，化疗后血红蛋白降低提示较差的疗效。化疗前无贫血的胃癌患者显示出较好的预后。这个结果在今后的临床研究中有待进一步扩大样本量进行证实。

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