尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性

韦朝霞，祁 风，刘祖佑，余 科，陈 莉

(广州医学院荔湾医院，广州 510170)

在急性脑梗死的超急性期，对有适应证的患者进行溶栓治疗可直接使梗死血管再通，改善缺血组织的灌注，从而迅速改善症状及预后，但因溶栓时间窗窄极大地限制了其应用。尤瑞克林因可通过激肽原酶—激肽系统靶向性开启侧支循环，增加缺血区血流灌注，从而起到减少梗死面积、缩短疗程及改善预后的作用，是溶栓治疗的良好药物。2010年1月～2012年4月，我们观察了尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期我院神经内科收治的急性脑梗死患者190例，入选标准:①TOAST分型均为大动脉粥样硬化型，伴有明显神经功能缺损症状，NIHSS评分≥4分、≤20分，发病时生命体征平稳，无昏迷及抽搐症状;②发病在72 h以内;③均符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会修订的诊断标准，经过头颅CT或MRI检查证实，并排除腔隙性脑梗死者;④首次发病，或之前曾患腔隙性脑梗死已完全恢复，未留后遗症;⑤不伴心功能不全及严重肺、肝、肾功能障碍;⑥无痴呆及其他精神障碍者;⑦不伴出血、消化性溃疡及严重血液系统疾病。根据治疗方案不同，分为治疗组92例、对照组98例。其中，治疗组男48例、女44例，年龄38～83(65.35±13.41)岁;梗死部位:主干梗死 21 例、非主干梗死71例，前循环梗死62例、后循环梗死30例;合并症:合并糖尿病者21例、合并高血压者73例。对照组男52例、女46例，年龄40～82(66.87±12.84)岁;梗死类型:主干梗死23例、非主干梗死75例，前循环梗死64例、后循环梗死34例;合并症:合并糖尿病者23例、合并高血压者75例。两组性别、年龄、梗死部位及合并症具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均常规给予:①抗血小板聚集药物:拜阿司匹林、奥扎格雷纳及神经营养药物奥拉西坦，并根据合并症给予控制血压、血糖、血脂等相应治疗;②积极治疗并发症;③病情稳定后早期神经康复。在常规治疗基础上，治疗组加用尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司生产)0.15 PNA+生理盐水100 mL、1次/d静脉滴注，时间＞1 h，连续治疗10 d。

1.2.2 观察指标及疗效评价 记录患者入院时及第14天时NIHSS评分，评价患者神经功能缺损程度;于治疗前、治疗第14天及第90天时采用BI评分评定日常生活活动能力;对两组中后循环梗死患者，在治疗前、治疗过程中、用药结束后及入院第14天采用德国DWL公司生产的Multi-Dop X2 TCD检测仪，用2 MHz探头经枕窗检查颅底椎基底动脉各段，记录其收缩峰血流速度(Vs)速度。临床疗效评定标准采用1996年全国第四届脑血管病专题会议标准，以基本痊愈+显著进步计算显效率，以基本痊愈+显著进步+进步计算有效率。

1.2.3 统计学方法 采用 SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，结果比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组基本痊愈11例，显著进步48例，进步19例，无效11例，恶化或死亡3例，显效率64.13%，有效率84.8%;对照组分别为 7、40、22、25、4 例，显效率 47.96%，有效率70.41%。两组显效率和有效率比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。

2.2 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较(分，)

表1 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较(分，)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.01;与对照组治疗后比较，#P＜0.01

组别 n NIHSS 评分治疗前 治疗14 d BI 评分治疗前 治疗14 d 治疗90 d治疗组 92 11.11 ±2.49 6.19 ±2.12*# 26.14 ±11.41 61.32 ±14.14*# 82.90 ± 8.55*#对照组 98 10.93 ±2.54 7.88 ±2.39 25.68 ±14.02 52.45 ±15.43* 72.63 ±10.18*

2.3 两组治疗前后椎基底动脉Vs比较 见表2。

表2 两组治疗前后椎基底动脉Vs比较(cm/s，)

表2 两组治疗前后椎基底动脉Vs比较(cm/s，)

注:与治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组治疗后比较，#P ＜0.01

组别 n 治疗前 治疗过程中 治疗结束时 治疗第14天治疗组 30 26.51 ±4.49 27.14 ±4.21 27.19 ±4.12 47.32 ±5.54*#对照组 34 26.53 ±4.54 26.62 ±4.02 26.88 ±4.19 34.45 ±5.43*

2.4 两组不良反应情况 治疗组1例［基础血压偏低(＜120/70 mmHg)］治疗后出现低血压，经停药、扩容后恢复;1例(冠心病无症状患者)出现急性心肌梗死，经治疗后好转;1例出现恶心、呕吐，经停药后恢复。对照组无并发症发生。

3 讨论

大动脉粥样硬化性脑梗死在超急性期，其梗死区周围存在可挽救的缺血脑组织，即缺血半暗带，影像学可检测到其大约出现在脑缺血后1 h，并持续24 h左右。如能通过治疗增加脑组织灌注，抢救此半暗带，可望减少脑梗死面积，恢复脑组织功能。既往研究已经证实［1，2］，侧支循环功能与脑血流再灌注呈正相关，是预后良好与否的独立危险因素。故使阻塞的脑动脉血管再通或建立新的侧支循环、增加缺血半暗带区域的血流量、减少低灌注区域，是治疗的关键。

尤瑞克林，即组织型激肽原酶1，可正向调节激肽原酶—激肽系统，在脑组织缺血后表达升高，水解激肽原释放具有血管活性的激肽，作用于激肽受体，脑组织缺血2 h后激肽受体表达增加，且β2受体于24～48 h可达正常水平的10～12倍，通过激活一氧化氮-cGMP和前列腺环素-cAMP等信号通路，促进血管舒张及新生血管形成。目前已有多项研究［3，4］在动物脑缺血模型中证实，尤瑞克林可保护缺血脑组织受损血管的内皮细胞功能，增加脑梗死灶周的微血管密度，促进毛细血管网的建立及侧支循环的开放。李昌盛等［5］利用激光散斑成像技术观察到，激肽原酶可靶向性开启缺血区侧支循环，有效改善脑血流灌注，增加脑缺血区软脑膜血流灌注。因可定向扩张缺血血管，故在改善病灶区血流灌注的同时不引起盗血。本研究结果显示，与对照组相比，治疗组在改善神经系统功能缺损、改善长期预后及生活能力方面均显示出良好疗效，验证了以往实验结果。

激肽原酶在脑组织早期缺氧状态时，通过出芽形成新的毛细血管，可增加血流1.5～1.7倍;不仅如此，后期可通过增加侧支动脉的开放，可增加血流10～20倍［6］，从而持久发挥改善脑灌注作用。且无论脑梗死后闭塞血管是否再通，软脑膜侧支吻合的存在都可导致患者更好的长期预后。本研究亦发现，在患者发病72 h内使用尤瑞克林，虽然影像学上已现明显梗死病灶，缺血半暗带已然消失，但仍可得到较高的有效率，明显改善症状及预后;本研究用TCD检测了治疗组治疗前后的脑血流速度发现，在用药早期并不能引起血流明显改善，但在疗程结束后缺血动脉的血流流速出现显著提高，证实按疗程应用尤瑞克林可改善恢复期缺血脑动脉供血。以上均提示在时间选择上，尤瑞克林在缺血组织中的作用不限于超早期，可以贯穿在整个急性期的治疗过程。

［1］Bang OY，Saver JL，Kim GM，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(3):693-699.

［2］Miteff F，Levi CR，Bateman GA，et al.The independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke［J］.Brain，2009，132(Pt 8):2231-2238.

［3］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97(6):679-687.

［4］Ling L，Hou Q，Xing S，et al.Exogenous kallikrein enhances neurogenesis andangiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarctionregion and improves neurological function after focal corticalinfarction in hypertensive rats［J］.Brian Res，2008，1206:89-97.

［5］李昌盛，闵喆，湛彦强，等.利用激光散斑成像技术观察尤瑞克林对脑梗塞后大鼠局部脑血流的影响［J］.中华神经科杂志，2010，43(10):732-736.

［6］Schaper W，Scholz D.Factors regulating arteriogenesis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(7):1143-1151.