小剂量布地奈德/福莫特罗干粉吸入联合茶碱缓释片口服治疗中度哮喘的疗效观察

陈瑞芳，张挪富，高 怡

(1广东药学院附属第一医院，广州 510080;2广州医学院第一附属医院)

支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病，其病理改变主要是气道炎症和平滑肌痉挛。虽然目前尚无根治的办法，但经过规范和合理的治疗，80%的哮喘患者可以达到控制目标并长期维持［1］。目前国内常用吸入表面激素联合长效β2受体激动剂治疗哮喘，此方法尤其适合中重度持续哮喘患者的长期治疗［2］。布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂是糖皮质激素布地奈德和长效β2受体激动剂福莫特罗的新型复方干粉吸入剂。而茶碱缓释片因其价廉、口服后昼夜血药浓度平稳、平喘作用维持时间较长、不良反应少、患者依从性好等优点，是目前治疗支气管哮喘的临床一线用药。2009年12月～2010年12月，我们比较了布地奈德/福莫特罗干粉单用及与联合茶碱缓释片治疗中度哮喘患者的临床疗效、安全性、药物经济学。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在广州医学院第一附属医院和广东药学院附属第一医院门诊就诊的中度哮喘患者60例，均符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2008年制定的诊疗标准和病情严重程度分级［2］，并符合以下标准:年龄14～60岁;非急性期中度哮喘患者;实验前4周内未使用糖皮质激素;非激素依赖病史;试验前1周内未使用β2受体激动剂和茶碱类药物;无慢性疾病及严重的心、肝、肺、肾疾病及内分泌代谢性疾病和精神异常史;无活动性消化性溃疡和未经控制的惊厥性疾病;非孕妇或哺乳期妇女;无对布地奈德、福莫特罗、茶碱类药物过敏及吸入乳糖过敏;有能力使用吸入装置和按要求填写日记卡。按照随机数字表法随机将患者均分A、B两组，A组2例因未完成计划疗程等原因脱落。其中，A 组男18例、女10 例，年龄(27.0 ±7.9)岁，病程(3.6±2.9)年，第 1秒用力呼气容积(FEV1)(1.78 ±0.56)L，FEV1占预计值的百分比(FEV1%)(71.13±5.44)%;B 组男 16例、女 14例，年龄(27.5 ±8.2)岁，病程(3.3 ±2.8)年，FEV1(1.68 ±0.46)L，FEV1%(71.08 ±4.40)%。两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药物剂型及价格 布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂(阿斯利康公司生产)，其剂型有2种:160 μg/4.5 μg，含布地奈德 160 μg/吸和福莫特罗 4.5 μg/吸，60 吸/盒，售价259.23 元/盒;80 μg/4.5 μg，含布地奈德 80 μg/吸和福莫特罗4.5 μg/吸，60 吸/盒，售价185.2元/盒。茶碱缓释片(广州迈特兴华制药厂有限公司生产)，0.1 g/片，24 片/盒，售价6.57元/盒。

1.2.2 治疗方法 A组给予布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂(80、4.5 μg/吸)早、晚各1 次，茶碱缓释片0.2 g/次、每12 h 1次口服。B组给予布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂(160、4.5 μg/吸)早、晚各 1 次。疗程均为12周，每次吸完后用清水漱口。不适时可按需使用本药。

1.2.3 观察指标 ①临床症状:采用哮喘控制测试(ACT)评分评估。受试者每日早晚填写日记卡，内容包括白天症状、活动受限、夜间症状/憋醒、使用缓解药物/急救药物的次数及药物不良反应;每周电话随访1 次和(或)治疗后 1、2、4、8、12 周随访观察白天症状、活动受限、夜间症状/憋醒、使用缓解药物/急救药物的次数及药物不良反应，并于治疗前和治疗后4、8、12周通过回答ACT量表里有关哮喘症状和生活质量5个问题的评分进行综合判定，记录患者的用药情况，督促患者用药。治疗前后测定受试者血压、心率、血常规。②肺功能测定:治疗前后测定肺功能，观察FEV1、FEV1%。

1.2.4 疗效判断标准 根据2006年GINA介绍的ACT量表，ACT评分25分为控制，20～24分为部分控制，20分以下为未控制。将部分控制和控制合并为基本控制。依从性好是指每次用药剂量和每天使用次数均超过医嘱的80%，反之为依从性差。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，比较采用配对资料t检验;计数资料以率表示，比较采用配对资料χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 两组治疗后4、8、12周哮喘临床基本控制率、ACT评分较治疗前均有明显改善(P均＜0.01)，但两组治疗后比较差异均无统计学意义(P 均 ＞0.05)。见表1。

表1 两组哮喘临床控制情况及ACT评分比较

2.2 两组治疗前后FEV1、FEV1%比较 两组治疗后FEV1、FEV1%较治疗前均明显改善(P均 ＜0.01)，两组间比较差异无统计学意义(P均 ＞0.05)。见表 2。

表2 两组治疗前后肺功能变化比较()

表2 两组治疗前后肺功能变化比较()

注:与治疗前比较，*P ＜0.01

组别 n FEV1(L) FEV1%(%)A组28治疗前 1.78 ±0.56 71.17 ±5.44治疗后 2.85 ±0.53* 91.16 ±6.18*B组 30治疗前 1.68 ±0.46 71.08 ±0.40治疗后 2.81 ±0.30* 90.10 ±5.57*

2.3 两组安全性比较 A组出现心悸1例、恶心1例、口腔溃疡1例，不良反应发生率为10.71%(3/28);B组出现口腔霉菌感染、咽喉不适2例，不良反应发生率为6.67%(2/30)。两组不良反应发生率均较低，且组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，经处理后不影响治疗。

2.4 两组治疗费用比较 A组1个月药物治疗费为218.05元/人，B 组为259.23 元/人;A 组3 个月药物治疗费为654.15元/人，B组为777.69元/人。两组比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。

3 讨论

治疗哮喘的关键在于抗炎的同时解除支气管平滑肌痉挛，尽早长期、规律地吸入糖皮质激素并联合使用长效β2受体激动剂，可减少哮喘发作的频率和降低发作严重程度，使哮喘症状得到完全控制，是控制哮喘气道慢性炎症的最佳方法。布地奈德/福莫特罗干粉是吸入糖皮质激素布地奈德和吸入长效β2受体激动剂福莫特罗的新型复方干粉吸入剂，福莫特罗为新型高选择性长效β2受体激动剂，作用于平滑肌细胞β2受体，致其构象发生改变，从而激活腺苷环化酶，产生cAMP，cAMP又激活蛋白酶A，使细胞内的一系列蛋白质磷酸化，从而使气道平滑肌松弛，解除支气管痉挛;布地奈德是一种非卤化糖皮质激素，与靶器官上糖皮质激素受体结合，形成有活性的激素受体复合物，再以二聚体形式进入细胞核中，与糖皮质激素应答因子结合，从而影响基因转录，抑制多种参与哮喘发病的细胞产生和释放炎症介质。二者联合应用具有很强的互补效应，福莫特罗一方面通过扩张支气管，增加布地奈德进入气道的量，另一方面通过细胞分裂素活化蛋白激酶，将糖皮质激素受体磷酸化，从而激活无活性的糖皮质激素受体，使受体对布地奈德的刺激更敏感，增加其效能［3］;布地奈德可增加呼吸道黏膜β2受体的合成，增加肺组织细胞膜上β2受体的转录［4］，减少β2受体的耐受和脱敏，从而延长和提高福莫特罗的支气管扩张效应。这种兼有抗炎、短效和长效支气管扩张三方面的作用使患者方便根据自身哮喘控制水平及时调整用药，最大程度地进行哮喘自我管理，避免了哮喘控制不良者过度使用缓解药物而抗炎治疗不足的问题［5，6］。

茶碱类药物为非选择性磷酸二酯酶抑制剂。近年研究表明，茶碱类药物除具有舒张支气管平滑肌作用外，较低血浆浓度茶碱(＜10 mg/L)还具有一定的抗炎和调节免疫作用［7］，能减轻哮喘的症状，减少哮喘发作次数;抑制嗜酸性粒细胞浸润，释放毒性蛋白，减弱外周血嗜酸性细胞阳离子蛋白对气道上皮的毒性和杀伤作用;抑制Th2细胞mRNA表达，减少支气管黏膜中的IL-4、IL-5、IL-6、肿瘤坏死因子，从而抑制气道炎症和气道高反应［8］。茶碱在哮喘治疗中的抗炎作用机制与激素不同，但两者有协同作用［9］。茶碱缓释剂属于黄嘌呤类药物，具有舒张支气管平滑肌作用，其作用机制为:①通过抑制磷酸二酯酶，增加气道平滑肌细胞内cAMP浓度;②具有腺苷受体拮抗作用，使平滑肌舒张;③促进体内儿茶酚胺释放，间接起到平喘作用;④抑制细胞内质网钙离子释放，从而抑制平滑肌收缩;⑤增加纤毛运动，促进黏液清除。其缓释辅料使药物在胃肠道中缓慢均匀地释放，吸收后血药浓度平稳，可使平喘作用维持12～24 h，又可减少过高的血药浓度带来的不良反应，尤其适用于夜间哮喘症状的控制。该药口服方便、价格低廉，小剂量长期口服与吸入激素合用可起到协同作用，可减少激素用量，减少激素的不良反应，改善患者的临床症状和肺功能。但茶碱的代谢存在较大的个体差异，“治疗窗”窄，静脉用药及大剂量口服可能引起血压下降、心律失常甚至死亡。因此，在有条件的情况下应监测其血药浓度。

本研究结果显示，单用布地奈德/福莫特罗干粉(160 μg/4.5 μg)治疗后 4 周，患者临床基本控制率、ACT评分和肺通气功能均明显改善，治疗12周改善更显著，大部分患者达到临床控制的目标，与文献［10，11］报道一致。口服茶碱缓释片联合吸入布地奈德/福莫特罗干粉(80 μg/4.5 μg)治疗后 4 周，所有患者临床基本控制率、ACT评分和肺通气功能均有明显改善，治疗12周改善更显著，大部分患者达到临床控制的目标，与单用布地奈德/福莫特罗干粉疗效相似，不良反应减轻，但其治疗费用较低。

综上所述，小剂量布地奈德/福莫特罗干粉(80 μg/4.5 μg)吸入联合茶碱缓释片口服治疗中度哮喘，其疗效与单用布地奈德/福莫特罗干粉(160 μg/4.5 μg)吸入相当，不良反应较轻，具有良好的依从性，且治疗费用较低，适用于基层医疗机构推广。

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