羟基喜树碱、小剂量结核菌素交替膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的效果

陶照瑞，孙志广，席国瑞，董艳君，李宏志，李英杰

(河北医科大学附属沧州市中心医院，河北 沧州 061001)

膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，临床治疗以外科手术切除为主，但术后复发率较高。因此，术后常辅以膀胱灌注化疗。常用的术后膀胱灌注化疗药物为羟基喜树碱(HCPT)，是目前惟一能够选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopolⅠ)的抗癌药，能控制DNA的复制、阻断DNA的合成、干扰细胞分裂周期，并使染色体DNA产生裂、降解等多种效应，导致癌细胞凋亡。近年研究发现，非特异性免疫增强剂结核菌素(BCG)能够作用于膀胱逼尿肌，减少浅表癌浸润性进展，促使肿瘤细胞脱落、坏死。但常规剂量下，其毒副反应较多，部分患者不能耐受而被迫中止治疗。2001年1月～2010年12月，我们采用HCPT、小剂量BCG交替膀胱灌注预防术后膀胱癌复发患者129例，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在我院接受膀胱癌手术患者258例，均为首次诊断，且经术后病理证实。所有患者临床分期为 Tis、Ta、T1、T2期，或部分 T3a期且病理分级≤Ⅱ级患者，并排除:①年龄≥80岁，同时患有严重的心、肺、肝、肾功能不全患者;②不能定期来院复诊患者;③临床分期为T3a期以上且病理分级＞Ⅱ级患者。随机将患者分为HCPT和小剂量BCG交替灌注组(A组)、HCPT灌注组(B组)各129例。其中，A组男105例、女24例，年龄31～78岁，膀胱单发肿瘤92例、多发肿瘤37例，分化程度:高分化41例、中分化76例、低分化12例，临床分期:Ta期26例、T1期28例、T2期69例、T3a期6例，术式:经尿道膀胱肿瘤电切术66例、膀胱部分切除术63例;B组男103例、女26例，年龄32～79岁，膀胱单发肿瘤90例、多发肿瘤39例，分化程度:高分化39例、中分化77例、低分化13例，临床分期:Ta期28例、T1期29 例、T2期67 例、T3a期5 例，术式:经尿道膀胱肿瘤电切术65例、膀胱部分切除术64例。两组临床资料具有可比性。所有患者在接受治疗前告知可能出现的毒副反应，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 ①术中灌注:所有患者手术结束前用HCPT 40 mg+生理盐水40 mL膀胱灌注并保留30 min。②A组:术后第7天用HCPT 10 mg+生理盐水20 mL膀胱灌注，第14天用BCG 10 mg+生理盐水40 mL膀胱灌注;之后HCPT和BCG每隔3 d交替灌注1次，即术后第17天灌注HCPT，第20天灌注BCG，以后依次类推至术后第56天。术后63 d开始HCPT和BCG每隔1周交替灌注1次，各灌注8次;术后183 d开始每隔15 d两种药物交替灌注1次，各灌注8次;术后438 d开始每隔1个月两种药物交替灌注1次至术后2年;两种药物灌注剂量同术后首次灌注。③B组:自术后7 d起用HCPT 10 mg+生理盐水20 mL膀胱灌注，每周灌注1次，至术后第56天;自术后第70天开始每隔2周灌注1次，共8次;自术后第198天开始每隔1个月灌注1次，共8次;自术后468 d开始每隔2个月灌注1次至术后2年;药物灌注剂量同术后首次灌注。④注意事项:患者在灌注前4 h禁饮水，并排空膀胱;将药物经导尿管注入膀胱后，嘱患者仰卧位、俯卧位、左侧卧位、右侧卧位各15 min，使药物与膀胱各壁充分接触，并使药液在膀胱内存留1 h。

1.2.2 观察指标及判定标准 观察指标:灌注期间每个月行血常规(白细胞总数)、尿常规(红细胞、白细胞和脓细胞)及心电图检查1次，每3个月检查1次膀胱镜;2年后每半年复查1次膀胱镜，必要时随时复查膀胱镜。每次复查时要记录与膀胱灌注相关的毒副反应(非细菌膀胱炎、血尿、低热等)。判定标准:①非细菌性膀胱炎:治疗中出现尿频、尿急、尿痛、排尿困难，尿常规无白细胞和脓细胞;②血尿:肉眼血尿，离心尿液每高倍镜视野中红细胞计数≥3个为镜下血尿;③低热:腋下体温37.3～38℃;④血象异常:白细胞总数低于4×109/L;⑤心电图异常:窦性心动过缓、T波低平、ST段下移、房性早搏和室性早搏等;⑥膀胱肿瘤复发:膀胱镜检查发现新生肿瘤并活检明确诊断。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 本研究共进行60个月随访观察。随访期间，共死亡5例，1例死于术后23个月，其余4例死于术后25～60个月;A组1例死于慢性阻塞性肺疾病伴双肺感染、1例死于急性心肌梗死，B组1例死于脑出血、2例死于急性心肌梗死。2006年前病例失访7例(均发生于术后25～60个月)，A组3例、B组4例。统计完全获得随访23～60个月的情况，共复发76例。A组27例复发，其中多发肿瘤患者复发18例(仍为多发者11例)，单发肿瘤患者复发9例(均为单发);低分化者复发8例，中分化者复发19例;T1期复发10例，T2期复发16例，T3a期复发1例，总复发率20.93%(27/129);术后25～60个月复发者中2例由T2进展为T3，1例由T1进展为T2。B组49例复发，其中多发肿瘤患者复发23例(仍为多发者15例)，单发肿瘤患者复发26例(仍为单发);低分化者复发10例，中分化者复发36例，高分化者3例;T1期复发12例，T2期复发 35例，T3a期复发 2例，总复发率37.98%(49/129);49例复发者中，4例由T2进展为T3，1例由T1进展为T2。两组术后复发率比较见表1。

表1 两组术后复发率比较［例(%)］

2.2 两组毒副反应发生情况比较 两组灌注治疗后均有不同程度的尿频、尿急、尿痛等非细菌性膀胱炎的症状，1 d左右自行消失。灌注期间出现血尿，膀胱镜检查示膀胱黏膜弥漫性充血，给予口服抗生素，嘱患者多饮水，2 d后血尿消失。灌注期间均有血象异常，给予升白细胞药物后恢复正常。灌注期间出现低热8例，未予特殊处置，1 d左右恢复正常。灌注期间所有患者未发现脱发及心电图异常。两组灌注治疗后毒副反应发生率比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 两组灌注治疗后毒副反应发生情况比较［例(%)］

3 讨论

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，手术切除后复发率可高达80%［1］。膀胱内灌注药物治疗可消除残余病变或原位癌，降低或延缓肿瘤复发，防止肿瘤发生浸润，提高患者的生存率和生存质量［2］。常用于术后膀胱灌注的药物有化疗药和免疫制剂两大类。但各种灌注药物的疗效目前尚无定论。

HCPT是从我国中草药植物喜树提取出的新抗癌药物，是目前惟一能够选择性抑制DNA TopolⅠ的抗癌药。HCPT的分子量为364.34 kD，基本不被膀胱黏膜吸收，因此全身反应也轻微。HCPT通过抑制TopolⅠ将DNA断端重新接合的正常功能，并进一步造成DNA损伤，从而控制DNA的复制，阻断DNA的合成，干扰细胞分裂周期，并使染色体DNA产生裂、降解等多种效应，在机体多种调控蛋白协同作用下，导致癌细胞凋亡［3］。

BCG为非特异性免疫增强剂［4］，能穿透深层到达并作用于膀胱逼尿肌［5］，是目前证实的惟一能够减少浅表癌向浸润性进展的灌注药物。BCG能加速诱导免疫应答反应，增加机体的免疫功能，增强巨噬细胞功能，活化T淋巴细胞和B淋巴细胞，提高体液免疫和细胞免疫功能。此外，BCG能引起局部炎症反应，使黏膜下大量的淋巴细胞浸润，尤其是大量T细胞迅速增殖，其分泌的淋巴因子(如IL-2、TNF等)大量进入病灶，破坏肿瘤生长环境，促使肿瘤细胞脱落、坏死［6］。因此，BCG能减少全膀胱切除率，提高患者的长期存活率及生活质量［7］。以往应用常规剂量(75～120 mg/次)膀胱灌注取得了良好的效果［1］，可毒副反应较多，如后尿道肉芽肿、附睾及前列腺结核、BCG性肝炎及急性肾衰等，部分患者因此被迫中止灌注治疗。

膀胱癌术后复发分为3种情况:手术中脱落种植、手术时残留肿瘤、新生肿瘤。术后复发有2个高峰期，分别为术后100～200及600 d。术后复发的第1个高峰期与术中肿瘤细胞残留、脱落种植密切相关，术后即刻膀胱灌注治疗可以有效地杀灭这些肿瘤细胞，大大降低或延缓此种情况引起的复发［8］。复发的第2个高峰期多为新生肿瘤。为了有效控制膀胱癌术后复发的第1个高峰，术后应早期应用 HCPT(40 mg)膀胱灌注［9～11］。本研究中，我们采用HCPT和小剂量BCG交替膀胱灌注至术后2年，结果显示，A组抗肿瘤作用明显增强，肿瘤复发得到有效控制，术后18个月内无肿瘤复发，毒副反应发生率与B组比较差异无统计学意义。

综上所述，我们认为HCPT和小剂量BCG交替膀胱灌注抗肿瘤作用明显增强，肿瘤复发得到有效控制，且毒副反应较轻，值得临床推广应用。

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