参柏祛毒汤联合干扰素栓治疗CINⅠ～Ⅱ级LEEP术后病变残存的临床研究▲

苏凌春 余 琳

(广东省佛山市南海区妇幼保健院妇产科，佛山市 528200)

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，其发展成宫颈癌的几率是正常宫颈的7倍［1］。由于宫颈癌和CIN多数发生于子宫颈移行带区，宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)能够切除子宫颈移行带组织送检，所以较阴道镜下组织活检具有更高的诊断准确性，且可达到诊断与治疗的双重效果，已成为处理CIN的一种理想方法。随着近年来LEEP在CIN诊疗中渐趋广泛的临床应用，CIN术后病灶残留或复发有上升趋势。有研究报道［2，3］，CIN 锥切后有3．03% ～47．3%的残留或复发率，目前对于LEEP术后病变残留或复发的处理尚有争议，是困扰临床医师的难题。本研究旨在探讨参柏祛毒汤联合干扰素栓治疗CINⅠ～Ⅱ级LEEP术后病变残存的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选择2011年1月至2012年8月在我院妇科就诊的CINⅠ～Ⅱ级LEEP术后病变残存的80例患者进行术后随访跟踪。根据SPSS 13．0统计软件产生的随机数字表，将合格受试者以1∶1比例分为试验组(中药口服+西药治疗组)和对照组(西药治疗组)。LEEP术后病变残存诊断标准［4］:LEEP术后每3个月复查薄层液基细胞学涂片(TCT)检查和人HPV分型检查，其中任意一项结果异常者进一步行阴道镜下宫颈活检，术后6个月内再次发现CINⅠ～Ⅱ级病变。纳入标准:①LEEP术前诊断为CINⅠ～Ⅱ级;②符合以上LEEP术后病变残存诊断标准;③18～65岁有性生活妇女;④要求药物保守治疗并签署知情同意书者。排除标准:①术前或术后病理活检提示CIN高于Ⅱ级;②妊娠、哺乳期妇女，计划半年内妊娠者;③宫颈肿瘤史;④合并严重心、肝、肾、造血系统疾病及精神病者。

1．2 患者基本情况 治疗前2组患者年龄、CINⅠ/Ⅱ级构成比、LEEP术后切缘阳性率、HPV(16，18)-DNA阳性率等一般情况比较，差异无统计学意义(P ＞0．05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者治疗前一般情况比较 ［n(%)］

1．3 治疗方法

1．3．1 治疗组用药方案 对治疗组患者进行中医辨证分型，气滞血瘀型:伴有小腹胀满疼痛，白带增多夹血，血色黯黑，舌紫黯或边有瘀点，脉沉涩;湿热下注型:白带增多、色黄或呈脓性有异味，外阴瘙痒，小便短黄。舌红、苔黄腻，脉滑数;热毒壅聚型:伴有白带增多、色黄，有臭秽，小腹及外阴有灼痛感，大便干结，小便短赤，舌质红，苔黄，脉滑数。痰湿凝滞型:伴有带下较多，色白质黏腻，胸脘痞闷，月经后期，舌淡胖或边有齿痕，苔白腻，脉弦滑。于月经干净后开始口服中药煎剂“参柏祛毒汤”，基本组方:金银花 20 g，苦参 15 g，黄柏 10 g，甘草10 g;气滞血瘀型:加莪术、木香、香附、赤芍、丹皮、桃仁等行气活血;湿热下注型:加土茯苓、茵陈、泽泻、败酱草;热毒壅聚型:加黄芩、黄连、蒲公英、栀子;痰湿凝滞型:加半夏、竹茹、云苓、薏苡仁、苍术。煎煮方法:为了保证中药煎煮过程的一致性，所有汤剂由我院中药房煎煮室统一煎煮，真空包装，每剂煎成200 mL，100 ml/袋。服用方法:每日1剂，中、晚餐后半小时各服中药1袋，连续服药7剂。同时予α-干扰素栓塞阴道，隔日1次，每次10万U，晚睡前使用，每次月经周期连续10次用药，用药期间禁盆浴及性生活。3个月为1疗程。

1．3．2 对照组治疗方法 月经干净后予α-干扰素栓塞阴道，隔日1次，每次10万U，晚睡前使用，连续10次用药，用药期间禁盆浴及性生活。3个月为1疗程。

1．4 疗效判定标准 治愈:细胞学检查及 HPV(16，18)-DNA 阴性，或 HPV(16，18)-DNA 阴性，但细胞学检查阳性，经再次宫颈活检，组织病理学检查阴性者;好转:组织病理诊断CINⅡ转CINⅠ;或组织病理学检查阴性，但HPV(16，18)-DNA仍持续阳性;无效:治疗前后病情无改变或有进展。

1．5 随访 ①所有患者于疗程结束后及随后3、6个月及12个月在妇科门诊进行薄层细胞学检测(thin cytologic test，TCT)及检测人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)16/18型 DNA。细胞学结果为未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell of undetermined significance，ASCUS)以上病变或合并HPV(16，18)-DNA阳性时行阴道镜检查及宫颈活检。②疗程结束后及随后第3个月行血常规、肝肾功能检查。

1．6 统计学处理 组间样本均数比较采用方差分析，组间样本率比较采用χ2检验，用SPSS 13．0统计软件进行统计学分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 治疗效果比较 比较2组患者结束治疗后及随后3个月、6个月、12个月的治愈率，试验组高于对照组，且差异有统计学意义(P＜0．05);2组患者的好转比率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表2。

2．2 药物不良反应 2组患者均未出现药物相关不良反应，停药后及随后3个月后复查血、肝肾功能检查均未见异常。

表2 2组患者治疗后随访情况比较 ［n(%)］

3 讨论

CIN LEEP术后病灶残留多发生于术后6个月内［5］，影响CIN疗效主要有以下两方面因素:①LEEP术后切缘状态:当病变侵及宫颈锥切标本的内或外切缘时，术后的全子宫标本残留病变发生率为30% ～90%，切缘阴性的术后全子宫标本残留病变发生率为2% ～31%［5］。吴成等［6］对350例 CIN Ⅱ ～ Ⅲ级且接受LEEP的患者进行随访，切缘阳性组的病变残留占50．00%，而切缘阴性患者病变残留率仅为14．29%，提示LEEP术后病理学边缘阳性是复发或持续性CIN的危险因素。②LEEP术后HPV持续感染:HPV持续感染提示宫颈仍然暴露于主要的致癌因素之下，增加了CIN病变残留或复发的风险。目前认为，LEEP术后6个月HPV预测CIN复发或残留敏感性可达90%，优于细胞学的70%，并且可保持至术后24个月。Fallani等［7］进行的一项前瞻性研究对锥切术前及术后3个月、6个月查HPV，随访24个月以上。单因素分析表明，切缘阳性和HR-HPV术后持续感染是CIN病变复发的危险因素，而多因素分析则表明仅HR-HPV术后持续感染是预测病变复发的危险因素。

LEEP术后病变残留或复发的患者面临再切除手术的抉择，是困扰临床医师的难题。LEEP常见的并发症有出血、感染、宫颈管狭窄等。随着宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者的年轻化和LEEP在CIN治疗中的广泛应用，更多的LEEP术后妇女面临妊娠，这一点引起了人们的重视。以往LEEP曾被认为简单易行，对妊娠结果无不良影响，但近年来越来越多的研究证实LEEP会增加早产的危险。Jakobsson等［8］对642例 LEEP后的患者进行回顾性队列研究发现，LEEP使早产危险性增加两倍，重复行LEEP会使这种危险性增加5倍，对于术前有早产史的患者这种危险性增加更为明显。同时大的(20 mm×12 mm)或重复锥切比小的(10 mm×10 mm)以及中等大小(15 mm×12 mm)的锥切使早产危险性增加两倍。对于LEEP后病灶残存的后续处理需要结合患者年龄、生育要求、随诊条件及心理承受能力等，综合评估并采取合适的措施。目前的治疗方案临床上还存在着分歧，在选择治疗方法时也缺少循证医学及价值医学的证据。有生育要求的部分患者既有得癌症的恐惧，又担心对生育功能的影响，其焦虑程度较无生育要求者更为明显。在考虑再次手术可能影响宫颈机能的前提下，我们开展本研究，旨在探讨如何以中西医结合进行有效的保守治疗，避免二次手术创伤，且能阻断CIN病变的持续存在甚至进展，为临床医师解决这一难题提供了新的途径。

鉴于CIN病灶残存与HPV持续感染有密切关系，局部治疗用药方面我们采用干扰素栓塞阴道。干扰素抗病毒的作用早已得到肯定，且干扰素可以通过降低体内雌孕激素水平使得宫颈分泌物分泌减少，促进病灶修复。CIN辨病属中医妇科学“带下病”的范畴。《傅青主女科》指出，带下病病因大抵不外“脾气之虚，肝气之郁，湿气之侵，热气之逼”，即该病的发生内因为情志失调，气滞血瘀，木不疏土，克伐脾土，脾失运化;外因湿热毒邪内侵，损伤任带而发病。基于以上发病机理，“参柏祛毒汤”基本方选药为金银花、苦参、黄柏、甘草。金银花气芳香，味微甘苦，是临床常用的有代表性的清热解毒药，对多种病毒有抑制作用［9］。苦参、黄柏均味苦性寒，二者配伍清热祛湿尤佳。苦参煎剂、苦参碱、氧化苦参碱等可诱导肿瘤细胞凋亡，均有不同程度的抗肿瘤作用。黄柏则具有抗炎、抗病毒、免疫调节的作用［10，11］。甘草为使药，调和以上数味，且同有清热解毒的功效。辨证为气滞血瘀型者加莪术、木香、香附、赤芍、丹皮、桃仁等行气活血;湿热下注型加土茯苓、茵陈、泽泻、败酱草等清利湿热;热毒壅聚型加黄芩、黄连、蒲公英、栀子等清热解毒;痰湿凝滞型加半夏、竹茹、云苓、薏苡仁、苍术等化痰利湿。辨治结果表明，中西医结合疗法有明显的优势。

本研究表明，参柏祛毒汤联合干扰素栓治疗CINⅠ～Ⅱ级LEEP术后病变残存的临床有效率显著高于单纯干扰素治疗组(P＞0．05)，证明利用中西医结合可以有效降低术后CIN残留率，可获得良好的社会效益和经济效益。

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