新型2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基三唑类化合物的合成*
2013-09-01邵华武
汤 琴,邵华武
(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心,四川 成都 610041;2.中国科学院大学,北京 100049)
铜催化的叠氮-炔环加成(CuAAC)反应是Click反应中的一类,广泛运用于蛋白质、DNA、核苷以及碳水化合物的结构改造[1]。文献[2~6]报道,由CuAAC反应制备的一些糖连接的三唑类化合物具有潜在的药物活性,如Ⅰ[3]和Ⅱ[6](Chart 1)。其中Ⅱ是一种人体O-连接N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase)的潜在竞争性抑制剂[7],含有N-乙酰氨基葡萄糖基。
Chart 1
N-乙酰氨基糖作为构成糖蛋白、蛋白聚糖和糖脂中聚糖部分常见的糖类,广泛存在于生物体内[7]。而2-C-丙酮基糖基作为 2-N-乙酰氨基糖基的模拟物在细胞代谢工程以及监测O-连接N-乙酰氨基葡萄糖基化(O-GlcNAc)糖蛋白方法中有广泛运用[8,9],可见 2-C-丙酮基糖在糖生物学和医药领域具有很好的应用前景。
本文以碘化亚铜为催化剂,PEG-400为溶剂,2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基叠氮(1)与取代炔(2a~2l)经叠氮-炔环加成反应高产率地合成了一系列具有潜在活性的新型2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基三唑类化合物(3a~3l,Scheme 1),其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-HR-MS表征。
Scheme 1
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
X-6型精密显微熔点仪;Perkin-Elmer-341型旋光仪;Avance Brucker-600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);BioTOF Q型质谱仪。
1按文献[10]方法合成;其余所用试剂均为分析纯。
1.2 3的合成(以3a为例)
在反应瓶中依次加入1 51.5 mg(0.1 mmol),PEG-400 1 mL,苯乙炔(2a)13.5 μL(0.12 mmol)和CuI 1.9 mg(10 mol%),搅拌下于室温反应至终点(TLC检测)。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并萃取液,浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]纯化得白色固体3a。
用类似的方法合成白色固体3b~3l,其实验结果和ESI-HR-MS数据见表1,1H NMR和13C NMR数据见表2。
表1 3的实验结果和ESI-HR-MS数据Table 1 Experimental results and ESI-HR-MS data of 3
表2 3的1H NMR和13C NMR数据Table 2 1H NMR and13C NMR data of 3
续表2
2 结果与讨论
2.1 反应条件优化
1 0.1 mmol,2a 0.12 mmol,其余反应条件同1.2,考察催化剂,溶剂和反应时间对合成3a的影响,结果见表3。由表3可见,以PEG-400为溶剂时,CuI为最佳催化剂;以PEG-600为溶剂时,最佳催化剂为Cu(OAc)2/NaAsc,但收率不及催化剂CuI。由此可见,该反应的最佳反应条件为:1 0.1 mmol,2a 0.12 mmol,CuI 10 mol%,PEG-400 1 mL,于室温反应4 h,产率94%。
表3 反应条件对合成3a的影响Table 3 Effect of reaction conditions on synthesizing 3a
2.2 底物结构对反应的影响
底物结构对反应影响的结果见表1。从表1可见,不论炔连接的是吸电子取代基还是给电子取代基,对该类反应的产率影响都不大。
3 结论
本文报道在PEG-400中,碘化亚铜催化2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基叠氮与炔类化合物的反应,高产率地合成了一系列新颖的具有潜在活性的2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基三唑类化合物,丰富了吡喃葡萄糖基三唑类化合物的种类。
该方法具有底物新颖、产率高、溶剂绿色环保、对环境污染小的特点,在具有生物活性糖类衍生物的合成中更具有实用价值。
[1] Meldal M,Tornøe C W.Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition[J].Chemical Review,2008,108(8):2952-3015.
[2] Dos Anjos J V,Sinou D,De Melo S J,et al.Synthesis of glycosyl-triazole linked 1,2,4-oxadiazoles[J].Carbohydrate Research,2007,342(16):2440-2449.
[3] Dedola S,Hughes D L,Nepogodiev S A,et al.Synthesis of α-and β-D-glucopyranosyl triazoles by CuAAC‘click chemistry’:Reactant tolerance,reaction rate,product structure and glucosidase inhibitory properties[J].Carbohydrate Research,2010,345(9):1123-1134.
[4] Reddy L V R,Reddy P V,Mishra N N,et al.Synthesis and biological evaluation of glycal-derived novel tetrahydrofuran 1,2,3-triazoles by‘click’chemistry[J].Carbohydrate Research,2010,345(11):1515-1521.
[5] Carvalho I,Andrade P,Campo V L,et al.‘Click chemistry’synthesis of a library of 1,2,3-triazole-substituted galactose derivatives and their evaluation against trypanosoma cruzi and its cell surface trans-sialidase[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2010,18(7):2412-2427.
[6] Li T,Guo L,Zhang Y,et al.Design and synthesis of O-glcNAcase inhibitors via‘click chemistry’and biological evaluations[J].Carbohydrate Research,2011,346(9):1083-1092.
[7] 莫琳·E·泰勒,库尔特·德里卡默.糖生物学导论[M].北京:化学工业出版社,2006.
[8] Hang H C,Bertozzi C R,Ketone isosteres of 2-N-acetamidosugars as substrates for metabolic cell surface engineering[J].Journal of Amercian Chemical Society,2001,123(6):1242-1243.
[9] Khidekel N,Arndt S,Lamarre-Vincent N,et al.A chemoenzymatic approach toward the rapid and sensitive detection of O-glcNAc post-translational modifications[J].Journal of Amercian Chemical Society,2003,125(52):16162-16163.
[10] Shao H,Ekthawatchai S,Chen C S,et al.1,2-Migration of 2'-oxoalkyl group and concomitant synthesis of 2-C-branched O-,S-glycosides and glycosyl azides via 1,2-cyclopropanated sugars[J].The Journal of Organic Chemistry,2005,70(12):4726-4734.