1，4-二苄基-1H-咪唑-5-氧三氟甲磺酸的合成*

吴 菊，马 兵，王月慧，张 跃，严生虎，沈介发，刘建武

(常州大学制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

天然产物Theonella家族的系列化合物具有类似的双环十二肽结构。其中包括具有偶联结构的 Theonellamide F［1］(Ⅰ，Chart 1)和 Theopalauamide［2］(Ⅱ，Chart 1)。Ⅰ和Ⅱ都包含八个非天然的氨基酸，同时还包括一个奇特的τ-L-组氨酸-D-丙氨酸(τ-L-His-D-Ala)的双氨基酸偶联结构，通过咪唑环τ-N与丙氨酸β-C连接。遗憾的是，到目前为止还未有Ⅰ的全合成报道。而且，只有两个课题组曾在这方面做过一定的尝试［3］。

Chart 1

20世纪90年代，Hamada和Shioiri曾报道Ⅰ中的关键片段 Aboa［4］和 Ahad［5］，同时也分别对它的左手环［6］和右手环［7］的合成进行构建。而对于τ-L-His-D-Ala的合成，尽管Hamada和Shioiri提出了一条相对简洁的路径(采用β-内酯开环与组氨酸直接偶联的方式进行合成［8］)，但是此方法的低区域选择性以及需要消耗大过量的组氨酸原料，导致总收率低(7%)。而在此后的十六年间却没有相关的全合成进展。这很有可能是由于中间体τ-L-His-D-Ala低效率的合成导致无法积累足够的量来完成整个分子的合成。因此，τ-L-His-D-Ala的成功合成将成为Theonella化合物全合成的关键步骤。

本文设计一条收敛的合成路线(Scheme 1)，期望能解决Hamada合成中低收率和低区域选择性问题。在Scheme 1的逆合成分析中，最重要的是实现咪唑环合成，主要通过3直接环合。而3则可以通过4和5来合成。

Scheme 1

4可从D-丝氨酸出发，经8步反应合成。5可从L-丝氨酸出发，经3步反应合成，收率70%［9］。但是，现有的实验经验使我们认识到，环合不一定能成功，即2不确定能否成功合成。为此，我们设计了并合成了一个简单的化合物——1，4-二苄基-1H-咪唑-5-甲基三氟甲磺酸酯(6)来作为τ-LHis-D-Ala的模型构建环合过程，通过其合成研究探索一种τ-L-His-D-Ala的全新合成方法。

通过6的逆合成分析可知，合成6得先合成N-苄基-2-异氰基-3-苯基丙酰胺(7)。为此，本文以苯丙氨酸(8)为起始原料，经5步反应合成了7;7经环合合成 6(Scheme 2)，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和MS确证。并重点考察了碱和氟化剂对环合反应的影响，得出环合反应的最佳条件。

Scheme 2

6的合成，成功验证了从α-异氰基酰胺直接成环合成成咪唑环的可行性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FT-IR-8400S型红外光谱仪(KBr压片);Finnigan TSQ Quantum-MS型质谱仪。

柱层析用硅胶200目～300目，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)苯丙氨酸甲酯(9)的合成

在反应瓶中加入8 16.52 g(100 mmol)和无水甲醇30 mL，搅拌得悬浮液;Ar气氛保护下于0℃滴加亚硫酰氯18.00 mL(253 mmol)，滴毕，慢慢升至室温，回流反应4 h。蒸除溶剂得甲基酯盐酸盐。用饱和NaHCO3溶液(100 mL)洗涤，用二氯甲烷(4×50 mL)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得无色油状物 9 16.83 g，收率94%;1H NMR δ:7.30～7.10(m，5H)，3.72～3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.00～ 2.80(m，2H)，1.49(brs，2H)。

(2)N-甲酰基-苯丙氨酸甲酯(10)的合成

在反应瓶中加入9 8.95 g(50 mmol)和无水二氯甲烷13 mL，搅拌使其溶解;Ar气氛保护下于0℃滴加混合酸酐［V(乙酸酐)∶V(甲酸)=1∶1］6.72 g(80 mmol)，滴毕，于室温反应2 h。蒸除溶剂得淡黄色油状物10，收率100%;1H NMR δ:8.01(s，1H)，7.29～7.13(m，7H)，6.88(brs，1H)，3.66(dd，J=8.0 Hz，6.0 Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.02(dd，J=7.8 Hz，6.0 Hz，1H)。

(3)异腈化物(11)的合成

在反应瓶中加入三氯氧磷2.9 mL(31 mmol)和THF 60 mL，搅拌使其溶解;于-78℃滴加混合液［三乙胺17 mL+10 5.18 g(25 mmol)+THF 60 mL］，滴毕，于0℃反应直至反应液变为红色为止(约2 h)。加水50 mL，用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩得红色油状物 11;1H NMR δ:7.29～7.17(m，5H)，4.39(dd，J=8.4 Hz，4.7 Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.19(dd，J=13.8 Hz，4.7 Hz，1H)，3.07(dd，J=13.8 Hz，8.4 Hz，1H)。

(4)7的合成

在反应瓶中依次加入 11 5.95 g(31.5 mmol)，苄胺 3.38 g(31.5 mmol)及 p-甲苯磺酸(TsOH)31.5 mg(0.183 mmol)，搅拌下于60 ℃反应35 min。Ar气氛下，有灰白色沉淀析出。过滤，滤饼用甲醇洗涤，异丙醇重结晶得象牙色粉末7 8.42 g，收率 100%;1H NMR δ:7.34～7.29(m，5H)，7.27(s，1H)，7.25(s，1H)，7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.49(br s，1H)，4.50～4.45(m，3H)，4.39(dd，J=15.0 Hz，5.0 Hz，1H)，3.31(dd，J=15.0 Hz，5.0 Hz，1H)，3.22(dd，J=15.0 Hz，5.0 Hz，1H);13C NMR δ:164.5，162.4，137.5，134.3，129.6(2C)，128.8，128.7，127.9(2C)，127.8(2C)，127.7(2C)，59.8，44.0，38.6;IR ν:3 298，3 064，3 030，2 930，2 142，1 666，1 604，1 534，1 496，1 454，1 286，1 240，1 081，1 029 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H16N2OH［MH+］265.136 1，found 264.321 7。

(5)6的合成

Ar保护，在反应瓶中加入干燥 THF 26.8 mL，搅拌下于 -78 ℃ 加入 7 709.2 mg(2.68 mmol);缓慢滴加叔丁醇钾2.68 mL(1 mol·L-1的THF溶液)，滴毕，于 -20℃反应20 min;于-78℃缓慢加入 Commins’试剂 2.1 g(5.37 mmol)的THF(1.8 mL)溶液，反应1 h;于室温反应过夜。旋干溶剂，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机层，用水洗涤，无水Na2SO3干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=95∶5］纯化得淡黄色油状物 6，收率30%;1H NMR δ:7.39～7.28(m，6H)，7.24～7.71(m，3H)，7.13～ 7.06(m，2H)，5.56(s，2H)，4.05(s，2H);13C NMR δ:136.5，135.0，133.2，139.2，129.0(2C)，128.6，128.5，127.9(2C)，127.3(2C)，126.9(2C)，126.6(2C)，49.5，32.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C18H15N2O3SF3［MH+］397.087 7，found 397.087 7。

2 结果与讨论

2.1 7 的合成

对于7的合成，文献［10］方法是以外消旋8，亚硫酰氯和甲醇进行甲酯化得中间体9。乙酸酐和甲酸配成混合酸酐与9反应生成10。通常，甲酰胺到异氰酸的转化，主要是利用Burgess试剂进行脱水，目的是为了避免与分子中其他的氮原子发生潜在的副反应。但在10中，本文仅利用磷酰氯脱水重结晶后，得到几乎等当量的11;11再通过TsOH催化成功转化为7，并直接从反应混合物中析出。

2.2 6 的合成

7的环合过程是本文的关键。我们考察了不同类型的碱对7环合反应的影响，结果见表1。从表1可见，可能是生成了不稳定的互变异构体12，从而导致环合效果不佳，即收率低。众所周知，12在碱性条件下会发生两种构型异构体的转变。当然，得到烯醇式化合物12B将是有利于此反应的。与此同时，采用三氟甲基磺酸试剂将其转变为相应的三氟甲磺酸酯，可稳定此异构体。

表1 咪唑环合成条件筛选Table 1 Screening of imidazole ring synthesis conditions

以n-BuLi为碱，PhNTf2(Chart 2)为磺酸酯化剂时，随着反应的进行，实验中未能检测到6的生成(Entry 1)。尝试了KHMDS(Chart 2)，t-BuOK和膦碱(Ⅲ，Chart 2)分别与PhNTf2进行的反应。结果表明，以t-BuOK为碱时，可以得18%的6(Entry 3)，而在其它两种条件下只能得到一些未知的混合物，并没有6生成(Entry 2和Entry 4)。

Chart 2

对三氟甲基磺酸酯试剂进行了摸索，采用较为经典的Commins’试剂作为磺酰化试剂，发现有产物生成。同时，我们对反应条件进行适当的优化，产品收率能提高至30%(Entry 5)，但6在柱层析纯化过程中，多余的磺酸酯试剂总会与所需产物一同洗脱下来，而无法得到纯度较高的6(不影响收率的计算，收率是通过总重量和核磁共振摩尔百分比准确计算的)。

综上所述，合成6的最佳碱为t-BuOK，最佳酯化剂为 Commins’reagent。

3 结论

通过建立τ-L-His-D-Ala模型研究已经成功地证实了咪唑环环合的可行性，同时初步筛选出合适的碱及三氟甲磺酸酯化试剂。从4和5的偶联后生成二肽异氰类化合物的合成已经同时展开，并且已经合成出化合物3［11］。模型化合物6的合成经验，将很快用于实现从3到1的转变，并最终完成高选择性的二肽τ-L-His-D-Ala合成。

本文提出了一种新型1，4-二取代咪唑环的合成方法，即通过α-异氰基酰胺直接成环合成咪唑环。模型化合物1，4-二苄基-1H-咪唑-5-甲基三氟甲磺酸酯的合成，将帮助解决二肽τ-L-His-DAla合成中区域选择性问题。

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