中药联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗老年慢性免疫性血小板减少症临床观察

郭素丽 陈娜飞 焦宗久

(河北省邢台市人民医院血液科，河北 邢台 054001)

免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)是血液科最常见的出血性疾病，临床上分为急性与慢性，慢性ITP目前尚无统一诊断标准，一般指病程在6个月以上，予标准剂量糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)冲击治疗、应用二线药物和脾切除术治疗无效的患者。因近年来ITP发病在老年人逐渐增多［1］，临床上常用的二、三线治疗方法如IVIG、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、脾切除术等，副作用大，费用高，多数老年患者曾有应用无效或有禁忌证。我们结合临床实际，借鉴文献报道应用中药联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗老年慢性ITP56例，并与单纯应用小剂量利妥昔单抗注射液治疗52例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 慢性ITP诊断符合《血液学诊断及疗效标准》［2］，并参考2011年“成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识”(修订版)［3］。中医辨证标准参照《血液学专病中医临床诊治》［4］:辨证属血热妄行者。主症:起病多急骤，主要表现为皮肤黏膜出血点、淤斑等，肌肤鲜红甚或黯红、发黑，常伴有发热，烦渴，溺赤，便秘，舌红，苔黄，脉滑数或弦数等;部分患者起病前多有外感风寒症状，如头痛、咽喉肿痛、咳嗽等。

1.1.2 纳入标准 符合上述诊断标准的我科老年慢性ITP住院患者。

1.1.3 排除标准 ①排除西医诊断为急性ITP、中医证属于非血热妄行型者;②结核病、乙型肝炎、原发性高血压、糖尿病、冠心病等口服糖皮质激素绝对或相对禁忌证者;③有心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能不全而可能影响疗效者;④不能口服中药、影响疗效观察者，即服药依从性差的患者;⑤过敏体质者;⑥不能定期回医院复查者。

1.2 一般资料 2008－08—2012－10我科收治的老年慢性ITP患者108例，按入院顺序分为治疗组和对照组，治疗组56例，男23例，女33例;年龄60～77岁，平均年龄(63.2±2.3)岁;治疗前外周血小板计数(13～27)×109/L，平均(17.0±2.3)×109/L。对照组 52例，男 18例，女34例;年龄60～72 岁，平均年龄(64.1 ±3.1)岁;治疗前外周血小板计数(11～25)×109/L，平均(15.0±2.3)×109/L。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 给予中药联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗。利妥昔单抗注射液(美罗华，德国Roche Diagnostics GmbH生产，上海罗氏制药有限公司分装，国药准字J20120019)100 mg静脉滴注，每周1次，连用4周(利妥昔单抗注射液100 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注1 h，输注前给予苯海拉明20 mg肌肉注射，地塞米松5 mg入壶预防过敏);中药方剂药物组成:黄芪20 g，牡丹皮20 g，白术20 g，赤芍药15 g，白芍药15 g，菟丝子20 g，生地黄20 g，玄参15 g，枸杞子15 g，陈皮10 g，砂仁10 g，茜草 20 g，墨旱莲10 g，防风6 g，荆芥10 g，连翘10 g，金银花10 g，仙鹤草15 g，三七10 g，甘草6 g。潮热者加用白薇、地骨皮、鳖甲;盗汗者加用煅龙骨、煅牡蛎、五味子;尿血者加用大蓟、小蓟;食欲不振者加用焦麦芽、焦山楂、焦神曲;失眠多梦者加用首乌藤、酸枣仁;气虚显著者加用太子参、人参;血虚显著者加用阿胶、桑椹;阴虚显著者加用石斛、黄精;阳虚显著者加用锁阳、巴戟天。上方加水500 mL，武火煎煮至100 mL，复渣加水200 mL再煎1次至100 mL，混合后每日2次，每次100 mL，早晚空腹服用。

1.3.2 对照组 应用小剂量利妥昔单抗注射液0.1 mg，每周1次，连用4周。

1.3.3 疗程 2组均1个月为1疗程，连续治疗6个疗程。

1.4 观察指标 观察治疗前后血常规(包括白细胞计数、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数)、血小板相关抗体(PAIgG)等。

1.5 疗效评估标准 参照“成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识”(修订版)［3］，完全反应(CR):治疗后血小板计数＞100×109/L，无出血症状。有效(R):治疗后血小板计数≥30×109/L，且至少比基础血小板计数增加2倍，无出血症状。无效(NR):治疗后血小板计数＜30×109/L，或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。定义CR或R时，检测2次，且间隔2 d以上。

1.6 统计学方法 用SPSS 13.0专业版统计软件进行统计分析。数据以均数±标准差(±s)表示，采用单因素方差分析，两两比方差齐性者用t检验，方差不齐者用t＇检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

由表1可见，2组有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组不良反应 2组患者均偶有腹泻、恶心，无其他不适。

3 讨论

ITP是一种获得性免疫介导的出血性疾病［5］，约占血液科出血性疾病50%左右，其原因尚未明确，其临床特征主要为血小板减少、广泛的皮肤及黏膜出血、骨髓巨核细胞数量增加、巨核细胞成熟障碍，缺乏任何原因包括外源的或继发性因素等。目前认为ITP发病机制:由于T淋巴细胞调节紊乱，导致B淋巴细胞在抗原特异的CD4+T细胞的帮助下产生抗血小板抗体，并持续存在，抗体致敏血小板，血小板随后在体内的单核－巨噬细胞系统被迅速破坏清除［6］。急性重型ITP发病急，出血量大，以糖皮质激素、人免疫球蛋白等为一线治疗药物;慢性ITP一般起病隐袭，表现为散在的皮肤出血点或其他较轻的出血症状，如鼻出血、牙龈出血等。慢性ITP尚无特别理想的治疗方案，首选口服糖皮质激素、应用丙种球蛋白、脾脏切除术等。上述治疗往往存在不良反应大、费用高等缺点，尚有些患者有糖皮质激素治疗无效、糖皮质激素依赖等情况，脾脏切除术为慢性ITP二线选择，且具有创伤性、复发性。尤其对于老年慢性ITP，上述不利情况尤为明显。所以经济费用低、合理适用、安全性高、不良反应少的治疗方法需要不断的探索研究。

ITP属于中医学血证的范畴，病机多为阴虚火旺络伤，急性期以火、风，慢性期以虚、瘀为主要特点。中医学中所载的衄血、发斑、虚劳、葡萄疫等［7］均与ITP有关，ITP发病多与外感风邪、内伤饮食、劳倦过度、久病虚损、情志失调等有关。有学者认为［8－9］，脾虚而不能行统摄之职，肝、脾、肾亏虚为慢性ITP的主要发病病机，血热妄行、瘀血阻络，逐渐发展为脾气虚或肝肾阴虚、阴虚火旺，长期的气虚不能固摄血液导致血溢脉外出现紫癜;长久的耗伤气血易引起脾气亏虚而无力化生水谷精微，无以助正气以抵御外邪，更易感邪，导致病情反复发作。故临床表现为反复出现的散在皮肤出血点或其他较轻的出血症状，如鼻出血、牙龈出血等;多伴有面色苍白或萎黄、头晕目眩、神疲乏力、食欲不振、腰膝痠软、四肢不温、脉沉弱等症状。中医治则上以健脾肾、活气血为法。从脾肾论治，健运脾气、调节气血，气能摄血，气旺则固摄作用增强而使血液运行于脉内，气旺后运化功能逐渐恢复正常，气血化瘀充足，利于加速本病的康复。中药组方中黄芪甘温益气摄血，牡丹皮苦寒入血清热，二者合用益气而不助火，清火而不伤中，有补气生血、补气行血泻火的功效，可使瘀血自祛，二者相得益彰，一收一散，止血而不留瘀。白芍药养阴柔肝、敛阴，赤芍药清热、凉血、清解血分之热，二者合用活血化瘀、养阴。菟丝子药性温和、味辛甘平，可以补肝肾，益精髓。赤芍药、茜草、墨旱莲行瘀、止痛，凉血消肿，活血化瘀。加用防风、金银花、连翘等祛风、清热祛火。治疗慢性ITP需要应用甲泼尼龙较长时间，易损伤肝阴肝血，伤津耗气，气阴两虚，以玄参、枸杞子养阴清热，生津润燥，以陈皮、砂仁健脾理气。生地黄有止血和促进造血细胞功能的作用，其提取物能对抗地塞米松对垂体—肾上腺皮质系统抑制作用，防止糖皮质激素引起的肾上腺皮质萎缩和皮质酮水平下降;地黄可增加细胞免疫功能，有促进网状内皮系统的吞噬功能和增加外周T淋巴细胞的作用［10］，以及具有补肾虚、滋阴降火功能。仙鹤草所含的仙鹤草素可显著增加血小板，与三七均能促进骨髓巨核细胞的增殖、分化、成熟，抑制免疫抗体形成，延长血小板的存活时间，同时可以增加凝血酶原，缩短凝血时间，增强血小板黏附聚集能力［9］。经上述健脾滋阴、活血化瘀、凉血止血、疏肝理气等中药的治疗，可促使巨核细胞成熟，促进血小板生成，调节异常的免疫功能，减少血小板相关抗体和免疫复合物的生成，从而改善体内氧化和抗氧化的失衡状态，减轻自由基损害，修复血管内皮细胞［5］，利于出血的吸收。甘草可抗炎、抑菌、抗病毒、抗肿瘤及促进机体免疫等多种功效，其提取物对机体特异性免疫、非特异性免疫均有一定的促进作用［11］;亦可调和上述诸味中药，共奏补脾益肾、养气活血、凉血清热祛风之效。1997年被批准用于治疗肿瘤的抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗注射液，其在治疗B细胞性淋巴瘤中已显示出优越的疗效和良好的治疗耐受性，近年来，利妥昔单抗注射液的治疗范围已经从B细胞恶性肿瘤扩展至类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、ITP等自身免疫性疾病，而且效果明显。利妥昔单抗注射液通过人免疫球蛋白(IgG1)恒定区与效应细胞的Fc受体结合介导补体依赖性细胞毒(CDC)和抗体依赖性细胞毒(ADCC)作用溶解CD20细胞，从而快速持久地清除循环中的B淋巴细胞，减少自身抗体的产生，减少血小板的破坏。小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性、慢性ITP已取得良好疗效，但仍有约20%的患者不能达到有效，我们加用中药后，在稳定血小板、改善出血方面，取得良好的协同作用，并且没有明显副作用。

中药联合小剂量利妥昔单抗注射液是安全、高效、使用方便、整体治疗费用相对较低的治疗模式，成为老年慢性ITP的理想治疗方式，值得临床推广应用。中药治疗ITP的作用机制可能是减少血小板膜糖蛋白抗体，调节异常免疫功能，改善机体体液免疫，促使巨核细胞成熟，促进血小板生成［9］。其具体作用机制尚需继续探讨。

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