一线含铂两药化疗方案治疗117例老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析

张黎黎，王莉，陈卓，张林，刘堃

近年来肺癌已成为我国发病率和死亡率上升最快的癌症，且多数患者发现时已处于晚期[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常见的肺癌类型[2]，60%的晚期NSCLC患者在获得诊断时年龄≥65岁[3]。老年人(≥60岁)的NSCLC发病较为隐匿，预后较差。以铂类为基础的两药联合标准化疗方案可明显提高晚期NSCLC患者的生存率[4]，但老年人个体差异较大，同一化疗方案对不同患者的疗效可存在明显差异，可能与个体对铂类化疗药物的敏感性不同有关。本研究分析了以铂类为基础的一线化疗方案治疗117例老年晚期NSCLC的疗效，分析其临床病理特征等因素与预后的关系，以期为临床用药和预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 辽宁医学院附属第一医院肿瘤科2007年2月－2008年2月采用以铂类为基础的一线化疗方案治疗的老年NSCLC患者117例，均经组织病理学确诊，其中男80例(68.38%)，女37例(31.62%)，年龄60～76岁，平均65岁。临床分期：Ⅲ期63例(53.85%)，Ⅳ期54例(46.15%)。病理类型：鳞癌47例(40.17%)，腺癌52例(44.44%)，腺鳞癌3例(2.56%)，大细胞癌5例(4.27%)，其他10例(8.55%)。分化程度：低分化31例(26.50%)，中分化36例(30.77%)，高分化8例(6.84%)，中低分化27例(23.08%)，中高分化15例(12.82%)。手术方式：肺叶切除+纵隔淋巴结清除术40例(34.19%)，局部切除术6例(5.13%)，肺癌根治术71例(60.68%)。

1.2 治疗方法 按照接受化疗方案的不同将患者分为GP组40例(34.19%)，NP组35例(29.91%)，TP组32例(27.35%)，其他化疗药物组10例(8.55%)。GP方案：吉西他滨(GEM)1250mg/m2(d1，d8)+顺铂(DDP/PDD)30～40mg/m2(d2－d4)或卡铂(CBP)400～500mg/m2(d2)，静脉滴注，治疗3个周期。21d为1个周期。

NP方案：长春瑞滨(NVB)25mg/m2(d1，d8)+顺铂30～40mg/m2(d2－d5)，静脉滴注，治疗4个周期。28d为1个周期。

TP方案：紫杉醇(TAX/PTX)150～240mg/m2(d1)+顺铂30～40mg/m2(d2－d4)或者卡铂400～500mg/m2(d2)，静脉滴注，治疗3个周期。21d为1个周期。

其他化疗方案：①培美曲塞(Alimta) 500mg/m2(d1)+卡铂300mg/m2，静脉滴注，治疗3个周期。21d为1个周期。②甲基苄肼(PCB) 240mg/m2+卡铂400mg/m2，静脉滴注，治疗3个周期。21d为1个周期。

在用药前﹑用药过程中及用药后定期检测血﹑尿常规及肝﹑肾功能。如出现白细胞＜3.5×109/L﹑血小板＜75×109/L并伴恶心呕吐；肾功能减退早期，如尿中白细胞10个/HP﹑红细胞10个/HP﹑管型5个/HP以上者；血清肌酐＞186mmol/L；过敏反应；在用药过程中发现有肾病史﹑肾功能不良或中耳炎时，应停止用药。每个化疗周期结束后复查上述指标。每周期用药第3天及第6天常规行心电图﹑血常规﹑尿常规﹑肝功能和肾功能检查。

1.3 主要疗效分析 短期疗效：给药1个疗程后按WHO实体瘤的疗效评价标准进行疗效评定。完全缓解(complete remission，CR)为肿瘤病灶完全消失，无新的病灶出现，维持4周以上；部分缓解(partial remission，PR)为肿瘤病灶最大横径与最大垂直径的乘积缩小50%以上，维持4周以上；稳定(stable disease，SD)为肿瘤病灶最大横径与最大垂直径的乘积缩小不到50%，增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；进展(progressive disease，PD)为肿瘤病灶最大横径与最大垂直径乘积增大超过25%或出现新病灶。其中CR与PR视为化疗有效。长期疗效的随访：从患者出院起随访至2013年2月28日，以电话和走访相结合的方式进行随访，计算无进展生存期(progress free survival，PFS)，后者定义为从化疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学处理，计数资料应用χ2检验，计量资料应用方差分析。生存率的计算以及生存曲线的绘制和描述采用Kaplan-Meier检验，采用log-rank进行假设检验，采用Cox回归模型进行多因素生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 本研究中的老年晚期NSCLC患者接受了不同的一线含铂化疗方案，其中各组患者的性别﹑年龄﹑病理类型﹑临床分期﹑分化程度﹑手术方式差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

2.2 短期疗效 接受不同含铂化疗方案的疗效比较见表2。GP组40例中18例有效，占45.0%；NP组35例中17例有效，占48.6%；TP组32例中15例有效，占46.8%；其他组10例中6例有效，占60.0%。各组近期疗效两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 远期疗效 随访截止日期为2013年2月28日。所有117例患者均获随访，随访时间12～63个月(中位值37.5个月)。到随访截止，仅9例患者存活(GP组﹑TP组﹑NP组和其他化疗药物组分别为3例﹑1例﹑4例﹑1例)。GP组﹑TP组﹑NP组和其他化疗药物组的PFS分别为6.0﹑5.2﹑6.1﹑5.5个月，中位PFS为5.7月(95%CI 4.9～6.5)，各组PFS比较差异无统计学意义(P＞0.05，图1)。本组117例NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率分别为47.23%﹑17.52%，8.05%。

表1 接受不同含铂化疗方案患者一般资料的构成比Tab.1 General information of patients received different platinum-based first-line chemotherapy regimens

表2 各组患者化疗疗效比较Tab.2 Comparisons of efficacy among platinum-based different chemotherapy regimens

2.4 预后影响因素

2.4.1 单因素分析 不同性别﹑手术方式﹑病理类型的患者1﹑3﹑5年生存率差异无统计学意义(P＞0.05)，而不同临床分期和分化程度患者的生存率差异有统计学意义(P＜0.05，表3)。

2.4.2 多因素分析 将5个可能影响预后的临床病理因素(性别﹑病理类型﹑分化程度﹑临床分期﹑手术方式)采用Cox比例风险回归模型进行分析，结果显示分化程度(P=0.015)和临床分期(P=0.029)是影响老年晚期NSCLC患者生存时间的独立预后因素(表4)。

2.5 安全性分析 各组患者在治疗过程中出现的不良反应包括骨髓抑制﹑肾功能不全﹑胸痛﹑胃肠道反应﹑肝功能衰退，其中骨髓抑制最为突出，其次为胃肠道反应。不良反应均可经对症治疗缓解。出现白细胞下降患者的比例GP组为37.5%，TP组15.6%，NP组42.9%，其他方案组10.0%，4组间差异有统计学意义(P＜0.05)。其他不良反应如胃肠道反应﹑胸痛﹑肝功能损害和肾功能损害的发生率各组比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表5)。

图1 各组患者PFS比较Fig.1 Comparison of progression-free survival of patients among the 4 groups

表3 临床病理因素对患者1﹑3﹑5年生存率的影响Tab.3 Effects of clinicopathological factors on 1-, 3- and 5-year survival rate of NSCLC patients

表4 NSCLC预后影响因素的Cox比例风险回归模型分析结果Tab.4 Analysis with Cox proportional-hazards regression model for prognosis of NSCLC

3 讨 论

近年来NSCLC在我国发病率呈不断上升趋势，占肺癌总数的80%[5-7]。化疗是晚期NSCLC的主要治疗方法，可使死亡率降低27%﹑1年存活率提高10%[8-9]。目前一般认为含铂联合化疗方案治疗NSCLC的有效率最高[2-3,10]。本研究以铂类为基础的一线化疗方案治疗的117例老年晚期NSCLC患者中，GP组有效率为45.0%﹑NP组为48.6%﹑TP组为46.8%﹑其他组为40.0%，高于Minami等[11]报道的临床随机对照研究结果(GP有效率16.7%﹑TP有效率36%)，而低于Lv等[12]报道的回顾性研究结果(GP方案有效率53%﹑TP方案有效率62%)考虑与研究人群不同有关。本文的研究对象为老年人，而老年晚期NSCLC患者对含铂一线化疗的耐受性较好[3]。另外，可能与老年人的肿瘤细胞生长速度较慢，但对药物的敏感性较高，有效率也相对较高有关。Gridelli等[13]对SWOG-9509﹑ECOG5592﹑ECOGl594﹑CALGB9730等8项大型Ⅲ期临床研究进行亚组分析，结果显示老年组与非老年组的疗效差异有统计学意义，而其他项目(如生活质量和毒副作用)在两组间均无统计学差异，提示老年患者接受化疗有效，与本研究结果一致。本研究中4种含铂化疗方案均对老年晚期NSCLC患者有效，且其PFS之间差异无统计学意义(P＞0.05)。

影响NSCLC的预后因素有多种，包括性别﹑年龄﹑临床分期﹑病理类型﹑分化程度﹑手术方式等。罗扬等[14]报道性别﹑病理类型﹑分化程度对NSCLC患者的生存率无明显影响。本研究进行单因素分析发现，性别﹑手术方式﹑病理类型对NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率无明显影响(P＞0.05)，而不同临床分期﹑分化程度的患者1﹑3﹑5年生存率差异有统计学意义(P＜0.05)。多因素回归分析结果显示，分化程度(P=0.015)是影响预后的独立因素，与罗扬等[14]的报道不一致，而与何丹等[15]的报道相符。此外，本研究多因素分析结果显示临床分期(P=0.029)也是影响NSCLC预后的独立因素，与多数研究结果一致。

表5 各组不良反应的发生情况Tab.5 Occurrence of adverse effects in the 4 groups of patients

由于老年人之间存在个体差异，同一病理类型和临床分期的老年晚期NSCLC患者对同一化疗方案的不良反应也不同。比较本研究中4种化疗方案的不良反应，白细胞降低发生率为37.5%，TP组为15.6%，NP组为42.9%，其他组为10.0%，其中以NP组最为严重，4组之间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而胃肠道反应﹑胸痛﹑肝功损害和肾功能损害的发生率差异均无统计学意义(P＞0.05)，与梅同华等[2]的研究结果一致。

综上所述，本研究结果显示，以铂类为基础的一线化疗方案治疗老年晚期NSCLC疗效较好，能使患者的症状得到有效控制，化疗不良反应少，为老年晚期NSCLC患者的临床用药和预后判断提供了依据。

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