厄贝沙坦联合阿托伐他汀对老年永久性房颤患者凝血、纤溶功能的影响

张 荣，康涛生，吴晓伟

厦门市解放军174医院，福建厦门 361003

心房颤动(atrial fibrillation，AF)简称房颤，是临床上最常见的心律失常之一，其发病率随年龄的增长呈增加趋势[1]。血栓栓塞是AF的主要并发症之一，特别是在永久性房颤患者中高发，可引起多种栓塞性疾病如脑卒中等，严重危害患者的生命健康[2]。因此，抗凝是预防房颤患者血栓栓塞的有效方法，目前临床上多使用华法林抗凝，然而华法林需频繁抽血监测抗凝指标，影响因素较多，使用不当易有出血等并发症[3]。本研究采用随机对照的方法，观察厄贝沙坦与阿托伐他汀联合应用对老年房颤患者凝血、纤溶功能的影响。

资料和方法

1 病例选择 选择我院自2009年1月-2011年12月入院的老年永久性房颤患者87例，其中男47例，女40例，年龄(68.48±7.32)岁，房颤病程(2.43±0.78)年。入选标准：经病史、体查及辅助检查(心电图、24 h动态心电图、超声心动图等)确诊为房颤，病程持续6月以上，按照欧洲心律学会(EHRA)房颤相关症状分级为Ⅲ和Ⅳ级[4]。排除标准：1)甲状腺、肺及肝脏疾病；2)肾衰及病态窦房结综合征；3)高血钾、低血压患者、心脏病瓣膜病变；4)入组前1月内使用过ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)和(或)ARB(血管紧张素受体拮抗剂)类药物；5)不能耐受阿托伐他汀和厄贝沙坦治疗者。

2 方法 采用随机数字表法分为实验组(44例)和对照组(43例)，对照组采用常规的房颤药物治疗(可达龙，0.2 g，1/d；华法林钠片，1.5 mg，1/d；心率快者加倍他乐克片，50 mg，2/d)。实验组在对照组的基础上给予厄贝沙坦(安博维，杭州赛诺菲圣德堡民主制药)75 mg，7 d后若无低血压则加量至150 mg，若血压降至90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)则剂量减半；阿托伐他汀(立普妥，大连辉瑞制药有限公司)20 mg/d。

所有病例均在干预前、治疗2月后采集晨起空腹外周静脉血3 ml，离心、分离血浆，置于-80 ℃冰箱保存。采用全自动血凝仪检测血浆凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。测定组织型纤溶酶原激活物(t-PA)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA试剂盒，测定纤溶酶原激活物抑制物(PAI)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA试剂盒，测定D-二聚体(D2Dimer，DD)采用上海研域化学试剂有限公司的ELISA检测试剂盒。以上测定方法均严格按操作说明进行操作。

3 统计学方法 统计采用SPSS13.0软件分析数据，数据用-x±s表示，组间比较采用两样本t检验，同组治疗前后采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般情况 两组受试者在性别、年龄、病程、体质量指数、左心射血分数(LVEF)等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。两组房颤分级比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2 两组凝血、纤溶、抗凝相关指标比较 治疗两个月后，检测两组的凝血、纤溶、抗凝相关指标，比较两组TT、PT和APTT，以及血浆中的tPA 、PAI、TAT、PAP、DD水平(表2)。治疗前，实验组和对照组的凝血功能，凝血纤溶相关指标水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组的TT、PT、APTT时间均延长，t-PA水平升高，PAI、DD水平降低，与各自治疗前相比，差异均有统计学意义(P＜0.05)；比较治疗后两组的各相关指标，实验组较之对照组，可延长TT、PT、APTT时间，升高t-PA水平，降低DD水平，差异有统计学意义(P＜0.05)。但实验组与对照组在降低PAI水平上差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 两组治疗后心率比较 治疗两个月，两组治疗前后的静息心室率及运动心室率，实验组与对照组均能降低患者的静息及运动时心室率，差异有统计学意义(P＜0.05)。但两组间治疗前后差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表2 两组治疗前后凝血、纤溶情况比较

表3 治疗前后心室率(次/分)

讨 论

有关研究显示，我国房颤患病率为0.61%，并且出现随年龄增长显著增高的趋势。其中有2/3患者为持续或永久性房颤。栓塞是房颤的并发症，房颤时通过有效控制心室率可明显改善患者的心功能及症状，但并不能避免栓塞，尤其是脑栓塞，其发病率高达14.70%，是非房颤人群脑卒中发病率(2.36%)的6倍[5]。因此预防栓塞是房颤治疗的重要目标。临床试验已证明抗凝治疗可有效降低栓塞并发症的发生，当前公认的抗凝治疗药物有阿司匹林和华法林，尤其是后者，已普遍用于临床，证实预防效果良好。但是在我国现有的1 000万老年房颤患者中，坚持抗凝治疗者却寥寥无几，原因多为华法林抗凝治疗有增加出血并发症的危险，以及需要长期监测INR和随访，部分患者无条件监测。

血栓形成是多因素、多系统参与形成的结果，涉及到凝血因子、纤溶系统、血管内皮功能等的变化。研究表明，AF导致的凝血纤溶功能失调是血栓形成的重要原因之一，有明显高凝低纤溶活性的AF患者其血液呈高凝状态，易形成血栓。因此，有效调整和改善AF患者的凝血纤溶系统功能，可能是预防血栓栓塞并发症的有效措施。

t-PA是丝氨酸蛋白酶，可激活血栓中的纤溶酶原，使其转化为纤溶酶而降解纤维蛋白原，起到特异的溶栓作用，与PAI-1都是调节纤溶的重要物质。PAI-1是t-PA的主要抑制因子，主要作用是灭活t-PA，从而抑制纤维蛋白溶解。AF患者血浆t-PA降低及PAI-1增高，呈高凝、低纤溶状态，易导致血栓形成。D-D来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，是一个特异性的纤溶过程标记物。血浆中D-D含量增高，表示继发性纤溶酶活性增强，可见于血液高凝状态、DIC、心肌、脑梗等，AF患者若发现D-D升高应警惕发生心血管事件。

有报告显示，他汀类药物在特发性持续性房颤患者中有维持窦性心律的作用[6]，阿托伐他汀不但有降脂作用，还可改善凝血系统，降低凝血反应[7]。李广平[8]在综述中提到，ARB类药物可以通过降低血压、减轻左室肥大、减轻心力衰竭等预防房颤的发生，房颤是ARB的适应证之一。高亢[9]的研究认为厄贝沙坦对AF患者可维持窦性心律，调整凝血系统，减少血栓发生机会。本研究选择老年永久性房颤患者为研究对象，采用厄贝沙坦和阿托伐他汀联合治疗，观察可能诱发房颤患者血栓形成的相关指标，旨在探讨如何降低栓塞并发症的发生率。

本研究持续时间较短，未观察到患者血栓事件的发生，另外还可能与病例数偏少等有关，有待今后进一步扩大研究。在本次研究中发现，对于老年永久性房颤患者，厄贝沙坦和阿托伐他汀联合应用可有效控制房颤的心室率，改善症状。在相同条件下，厄贝沙坦和阿托伐他汀较常规治疗可显著改善凝血纤溶系统功能，这可为预防血栓形成、减少房颤患者栓塞并发症的发生提供新的思路。

1 Asghar O， Alam U， Hayat SA， et al. Obesity， Diabetes and Atrial Fibrillation ； Epidemiology， Mechanisms and Interventions［J］.Curr Cardiol Rev， 2012. ［Epub ahead of print］

2 Strobeck JE. Stroke prevention in atrial fibrillation： managing the risks in light of new oral anticoagulants［J］. Cardiovasc Drugs Ther，2012， 26（4）： 331-338.

3 何勤. 新型口服抗凝药物研究进展［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2012， 14（6）：658-659.

4 张超，刘旭．解读欧洲心脏病协会首次独立提出的心房颤动指南［J］.国际心血管病杂志，2010，37（6）：383-384．

5 周自强，胡大一，陈捷，等．中国心房颤动现状的流行病学研究［J］.中华内科杂志，2004（7）：15-18．

6 Fauchier L， Pierre B， de Labriolle A， et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（8）： 828-835.

7 李洁琪．调脂药对脂肪组织（细胞）凝血和纤溶因子的影响及机制［D］.湖南：中南大学，2004．

8 李广平．重视非抗心律失常药物的抗心律失常作用［J］.天津医药，2011，39（4）：381-384．

9 高亢．厄贝沙坦对非瓣膜性心房纤颤的复发率和左房重构及凝血功能的影响［J］.实用心脑肺血管病杂志，2006（11）：873-874.