情感稳定剂在难治性精神分裂症治疗中的应用*

房金涛 游秋萍 刘 学

目前国内外一致认为,氯氮平是治疗难治性精神分裂症疗效最为有效的抗精神病药物。氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效,不仅优于传统抗精神病药物,而且较其他非典型抗精神病药物也要略胜一筹。因此,对于难治性精神分裂症,首选优化的氯氮平单一治疗方案[1]。但是氯氮平治疗难治性精神分裂症时,需要增加原用药剂量,方能取得一定疗效,这样大大增加了医疗风险。即便如此,仍有 30%以上的难治性精神分裂症无效,因此,临床上常常合并使用安定类药物、情感稳定剂、选择性 5羟色胺再摄取抑制剂、甘氨酸能药物或电抽搐治疗[2]。目前,对于抗精神病药联合情感稳定剂治疗难治性精神分裂症的证据不足或结果相矛盾[3-4]。为探索氯氮平常规剂量范围内合用锂盐或抗惊厥药后是否有效,进行了研究。

1 对象与方法

1.1 对象 入选标准:①符合 ICD-10精神分裂症诊断标准;②符合 Kane难治性精神分裂症的定义标准[5]:过去 5年对 3种剂量和疗程适当的抗精神病药物(3种药物中至少有 2种化学结构是不同的)治疗反应不良;患者不能耐受抗精神病药物的不良反应;即使有充分的维持治疗或预防治疗,患者仍然复发或恶化;③年龄 18～ 60岁;④阳性症状和阴性症状量表 (PANSS)≥ 60分;⑤白细胞总数低于 3.5× 109/L;⑥育龄女性在整个试验过程中同意并采取有效的避孕措施;⑦由本人和 /或家属签订书面知情同意书。

排除标准:①合并心、肝、肾、内分泌等严重躯体疾病者,尤其是 Q Tc间期延长者及血糖异常者;②对氯氮平过敏者;③近半年内“规律”合并使用过其它抗精神病药治疗者(“规律”指半年内接受其它抗精神病药物治疗的累计天数超过 4周,相当于氯丙嗪剂量达到 400mg/d以上);④入组前 30d氯氮平使用剂量超过 400mg/d治疗者;⑤既往接受氯氮平、利培酮治疗者,因安全性、耐受性等而放弃使用者;⑥入组前30d内正接受或试验期间准备接受中药抗精神病治疗者;⑦入组前 30d内接受过电痉挛治疗者;⑧妊娠或哺乳期妇女、育龄妇女在受试期间不准备采取任何避孕措施者。所有入组对象均为海淀精神卫生防治院住院患者,共选取 90例难治性精神分裂症患者作为研究对象,随机分为丙戊酸钠组、碳酸锂组和安慰剂组各 30例。

1.2 方法 完成 12周治疗的共 88例患者,退出的 2例患者中,其一是在治疗的第 6周退出,原因是出现了抑郁情绪,体重增加明显。另外一例是在第 8周的时候退出的,原因是家属觉得病情没有改善,认为服用的是安慰剂,患者在治疗过程中并没有出现不良反应。

完成治疗的患者中,男 54例,女 34例 ,丙戊酸钠组 29例,碳酸锂组 30例,安慰剂组 29例完成实验研究。 3组患者的平均年龄分别为(36.2±6.3)、(37.5±5.5)和(37.1±5.7)岁 ,首次 发病平均 年龄 (25.6± 5.2)、 (26.9± 5.4)和 (26.3±4.8)岁 ,平均住院次 数 (1.6± 0.6)(1.6± 0.7)和 (1.6± 0.8)次 ,平 均总 病期 (138.8± 62.2)、 (145.6± 59.2)和 (146.4±70.7)个 月 ,平 均受 教育年 限 (10.8± 2.1)、 (10.6± 3.2)和(11.1± 2.8)年,3组比较差异均无显著性。

被试入组后原有药物剂量不变,同时随机加用丙戊酸钠、碳酸锂或安慰剂治疗 12周,采用前瞻随机双盲安慰剂控制的研究方法,实验药品为丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲安万特制药有限公司 ,批号:565)和碳酸锂缓释片 (湖南千金湘江药业集团有限公司,批号:110702)所有研究用药由药剂师装入统一的胶囊,研究结束后由药剂师揭盲。

随机分组后,丙戊酸钠组给予丙戊酸钠缓释片,起始剂量500mg/d,1周内加到最佳治疗剂量 1000～ 1500mg/d,平均(1125±227)mg/d;碳酸锂组给予碳酸锂缓释片,起始剂量300mg/d,第 3天后根据血锂浓度和不良反应逐渐加量,剂量范 围为 1000～ 1500mg/d,平均 (1126±229)mg/d,加 药过 程中根据临床疗效及不良反应作适当调整;安慰剂组给予安慰剂。

试验期间不允许合并使用其他抗精神病药物、抗抑郁剂及电休克治疗。如出现锥体外系不良反应(EPS)可合并使用苯海索片(安坦),最大剂量不超过 6mg/d。如出现睡眠障碍可合并使用苯二氮卓类药物。如出现兴奋症状时可肌注氯硝西泮,最大剂量不超过 6mg/d。

1.3 观察指标 疗效评定用 PAN SS和 CGI于治疗前及治疗后 1、2、4、8和 12周末各评定 1次,治疗后 PANSS减分＞30%为有效,＞50%为显效。不良反应评定采用副反应量表(TESS)评定 ,于治疗后的 1、2、4、8和 12周末各评定 1次。疗效及不良反应临床评定由 2名副主任医师(Kappa值=0.783,0.922)。实验室及辅助检查治疗前与治疗后 1、2、4、8和 12周末分别进行血锂浓度、血丙戊酸钠浓度、血常规、血糖、电解质、肝功能和心电图检查。

1.4 统计处理 采用 SPSS13.0统计软件包进行资料整理。用方差分析和t检验进行统计分析,缺失变量用最后一次检查结果。

2 结 果

2.1 疗效评定

2.1.1 以 PANSS评分分析 丙戊酸钠组患者在第 12周末PANSS的总分、阳性、阴性和一般精神病理学症状分量表记分比合用药物前减低≥30%者分别为 13例(44.8%),16例(55.2%),3例(10.3%),14例 (48.3%)。碳酸锂组患者在第12周末 PAN SS的总分、阳性、阴性和一般精神病理学症状分量记分比合用药物前减低≥30%者分别为 11例(36.7%),18例(60.0%),3例(10.0%),17例(56.7%)。安慰剂组患者在第 12周末 PANSS的总分、阳性、阴性和一般精神病理学症状分量记分比合用药物前减低≥30%者分别为 4例(13.8%),6例 (20.7%),1例 (3.4%),7例 (24.1%)。

2.1.2 3组 PAN SS总分,阳性症状、阳性症状入组前后比较

结果联合用药物治疗 12周后,PAN SS总分、阳性症状分、一般精神病性症状均有显著下降(P＜0.05),而各治疗组与安慰剂组比较差异有统计学意义(P＜0.05),两治疗组中,对阴性症状的改善不明显,与安慰剂组比较差异无统计学意义。治疗 8周后 PANSS各因子总分减分率及 CGI疾病严重程度,合并心境稳定剂组与安慰剂组间有显著性差异(P＜0.05)。可以看出,两药对难治性精神分裂症均有增效作用(见表1)。

2.2 副反应比较 丙戊酸钠组出现的副反应为嗜睡 3例,流涎 3例,头晕 2例,便秘 2例,碳酸锂组出现的副反应为恶心、呕吐 4例,视物模糊 2例 ,头痛 1例,每周 TESS评定,各组评分差异无统计学意义(P＞0.05),与合用药物前比较差异不显著。

3 讨 论

为治疗难治性精神分裂症,临床上常采用加大原药物剂量、改变用药途径、联合用药、应用电休克等措施,取得一些疗效。本研究发现合并丙戊酸钠及碳酸锂可以改善难治性分裂症的部分症状,从量表评分来看,对精神分裂症患者的部分阳性症状有效,而对阴性症状的改善不明显。

抗精神病药合并丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症是临床最常用的增加疗效的方法。最新研究发现:精神分裂症患者α-氨基丁酸(GABA)能神经和谷氨酸能神经传导异常[6],并支持现代理论:除了 DA、GABA、谷氨酸和其它单胺类递质在精神分裂症病理生理学机制和症状表现方面起重要作用[6-7]。因此,通过控制 GABA和谷氨酸盐局部和整体的反馈吸收,调节皮层和皮下神经元活动可以改善精神症状和情感、认知缺陷[6]。因此,科学家们已经开始研究 GABA能神经在治疗精神分裂症方面的潜力[8]。

表1 3组 PAN SS总分、阳性症状、阴性症状因子分入组前后比较(±s)

表1 3组 PAN SS总分、阳性症状、阴性症状因子分入组前后比较(±s)

注:与同组治疗前比较,经 t检验*P＜0.05;方差分析多重比较△P＜0.05

因 子 组 别 治疗前 治 疗 后2周 4周 8周 12周PANSS总分 丙戊酸钠组 87.9±8.6 83.4±9.2 78.4±8.6 43.7±6.3*△ 45.9±8.3*△碳酸锂组 89.7±9.2 88.7±10.2 76.1±8.9 50.2±7.2*△ 53.3±9.4*△安慰剂组 88.9± 8.9 84.4± 9.9 85.4± 9.4 75.8± 8.5 72.0± 7.8阳性症状 丙戊酸钠组 24.2±5.9 26.2±4.9 18.2±5.2 9.7±4.3*△ 8.8±4.8*△碳酸锂组 25.3±6.8 23.3±5.8 19.5±5.4 15.5±9.4*△ 15.8±9.7*△安慰剂组 24.9± 6.5 25.3± 7.6 24.3± 6.6 21.4± 10.1 20.9± 9.6阴性症状 丙戊酸钠组 21.1±6.9 23.1±7.3 21.4±6.3 19.3±3.9 20.3±3.6碳酸锂组 22.6± 6.4 19.8± 8.5 20.1± 8.7 18.4± 7.9 19.3± 8.9安慰剂组 22.8± 6.7 20.4± 7.8 20.7± 7.9 20.0± 8.5 19.8± 9.1一般病理 丙戊酸钠组 41.3±7.4 40.5±7.1 35.5±9.3 27.3±11.2*△ 25.3±9.7*△碳酸锂组 42.0±8.5 38.0±9.5 36.0±10.5 28.5±12.0*△ 22.5±11.2*△安慰剂组 40.8± 7.8 39.8± 7.4 40.2± 8.4 37.2± 9.8 40.4± 8.8 CGI 丙戊酸钠组 5.7±0.7 4.9±1.2 4.7±1.3 3.4±1.2*△ 3.0±1.4*△碳酸锂组 5.5±0.8 5.0±1.1 4.0±1.2 3.5±1.1*△ 3.1±1.4*△安慰剂组 5.5± 0.7 4.9± 1.2 4.8± 1.3 4.4± 1.2 4.6± 1.0

Wassef等认为 GABA受体的激活可以引起边缘系统多巴胺酶的活性下调和刺激中脑皮质多巴胺酶的通道,它又能增加脑中抑制性递质 GABA的含量。而海马 GABA神经元的缺少导致边缘系统多巴胺活动的脱抑制。 DA活动增强导致了包括幻觉在内一系列精神症状,这是精神分裂症病因学最有影响的多巴胺功能亢进假说[9]。丙戊酸钠能增加中脑抑制性递质 GABA的含量[10],这是丙戊酸钠治疗幻觉的生物学基础。同时丙戊酸钠抑制腺苷酸环化酸系统,故对兴奋症状也有一定治疗作用。大样本、多中心的双盲对照研究证实[11]:氯氮平或利培酮联合丙戊酸钠治疗精神分裂症,能改善精神症状。Deanna L等[12]也发现合用丙戊酸钠的好处,更重要的是,他们发现:对于那些通过增加氯氮平剂量和治疗时间都无效的患者,合并丙戊酸钠仍然有效,并能持续改善 6个月以上,这可能与这种药物能早期改善患者的焦虑、抑郁、敌对情绪,提高他们的依从性有关。李矛春等研究发现:氯氮平联合丙戊酸镁治疗难治性精神分裂症有一定疗效[13]。本研究发现,丙戊酸镁合并氯氮平可以改善难治性精神分裂症的部分症状。从各分量表评分来看,对精神分裂症的部分阳性症状有效,而对阴性症状无效,主要改善病人的幻听和兴奋两个症状。与本研究结果一致。碳酸锂作用机制是通过抑制肌醇单磷酸酶和糖原合成酶激酶,引起肌醇耗竭和 Wnt信号激活作用,进而降低蛋白激酶 C的活动,在经过第二信使系统的 G蛋白偶联,影响脑内主要神经递质系统例如:谷氨酸全面减少,GABA水平恢复正常、去甲肾上腺和 5-羟色安功能提高[14],从而起到改善阳性症状的作用。S Bender[15]研究发现:一定剂量范围的氯氮平和碳酸锂联合治疗精神分裂症是有效和安全的。这与与我们的研究结果一致。

总之,对于难治性精神分裂症患者,特别是高剂量使用氯氮平治疗反应差的患者,合并应用心境稳定剂仍可取得一定效果。目前,支持合并丙戊酸钠的证据较多,而对合并碳酸锂的研究有不同的结果,同时,由于碳酸锂的副作用、耐受性和依从性的问题,建议首选丙戊酸钠,在确定患者不能耐受或无效的情况下,可考虑试用碳酸锂。

[1]Nielsen J,Damkier P,Lublin H,et al.Optimizing clozapine treatment[J].Acta Psychiatr Scand,2011,123(6):411-422

[2]Pai N B,Laidlaw M,Vella S C.Augmentation of clozapine with another pharmacological agent:Treatment for refractory schizophrenia in the'real world'[J].Acta Psychiatr Scand,2012,126(1):40-46

[3]Chen H,Kennedy W K,Dorfman J H,et al.The effect of adjunctive mood stabilizers on antipsychotic utilization pattern and health resource utilization for Medicaid enrollees with schizophrenia[J].Curr M ed Res Opin,2007,23(6):1351-1365

[4]Glick I D,Bosch J,Casey D E.A double-blind randomized trial of mood stabilizer aug mentation using lamotrigine and Valproate for patients with schizophrenia who are stabilized and partially responsive[J].J Clin Psychopharmacol,2009,29(3):267-271

[5]翟书淘.难治性精神分裂症发生原因和处理 [J].临床精神医学杂志 ,1998,8(增刊 ):22-25

[6]Benes F M,Berretta S.GABAergic interneurons:Implications for understanding schizophrenia and bipolardisorder[J].Neuropsychopharmacology,2001,25:1-27

[7]Carlsson A,Waters N,Holm-Waters S,et al.Interactions between monoamines,glutamate,and GABA in schizophrenia:New evidence[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol,2001,41:237-260

[8]Goff D C,Coyle J T.The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2001,158:1367-1377

[9]Wassef A,Baker J,Kochan L D.GABA and schizophrenia:A review of basic science and clinical studies[J].J Clin Psychopharmacol,2003,23:601-640

[10]Wassef A,Baker J,Kochan L D.GABA and schizophrenia:A review of basic science and clinical studies[J].J Clin Psychopharmacol.2003,23:601-640

[11]Casey D E,Daniel D G,Wassef A A,et al.Effect of div alproex combined with olanzapine or risperidone in patients with an acute exacerbation of schizophrenia[J].Neuropsychopharmacology,2003,28:182-192

[12]Kelly D L,Conley R R,Feldman S,et al.Adjunct divalproex or lithium to clozapine in treatment-resistant schizophrenia[J].Psychiatry Q,2006,77(1):81-95

[13]喻东山.心境稳定剂的作用机制 [J].国外医学精神病学分册,2000,27(4):212-213

[14]李矛春,李长春,王东平,等.氯氮平联合丙戊酸镁治疗难治性精神分裂症疗效观察 [J].中国健康心理学杂志,2007,15(5):430-432

[15]Bender S,Linka T,Wolstein J,et al.Safety and efficacy of combined clozapine lithium pharmacotherapy[J].Int J Neuropsychopharmacol,2004,7(1):59-63