瑞芬太尼抑制老年患者气管插管反应的最低有效浓度

王晓燕，孙雪峰，郝建华，米卫东解放军总医院第一附属医院 麻醉科，北京 00048；解放军总医院 麻醉科，北京 00853

气管插管过程中，由于交感神经受刺激会引起瞬时的全身血压升高和心率增快。丙泊酚作为麻醉诱导不能有效消除插管应激反应，瑞芬太尼作为选择性阿片受体激动剂，能有效抑制插管应激反应。考虑到两者皆有起效快、作用时间短的共性，丙泊酚联合瑞芬太尼靶控输注在镇静效应上有协同作用，但目前在老年患者麻醉中应用较少，尤其是在抑制伤害性刺激的效应方面[1]。老年患者对药物敏感性增加，在麻醉诱导过程中更容易出现血流动力学的波动，而且应激反应过强时更容易发生心血管意外，所以选择合适的镇痛药浓度以有效抑制插管反应对老年患者尤为重要。本研究在BIS监测下联合靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼，通过上下序贯法确定能抑制50%老年患者气管插管反应的瑞芬太尼血浆靶控浓度，将此浓度作为最低有效浓度ECMAC。

资料和方法

1 资料 2012年3-6月期间的26例老年患者，拟行短小(预计麻醉时间＜2 h)择期手术。年龄65~78岁，ASAⅠ-Ⅱ级，无高血压、糖尿病病史，无神经系统功能障碍，无长期服药史，无丙泊酚、瑞芬太尼过敏史，肝肾功能无明显异常。排除改良马兰帕蒂(Mallampati)分级≥3的患者、肥胖患者(体重指数＞30)、既往有困难气管插管和可疑困难气道患者[2]。26例患者平均年龄为(71.2±3.7)岁，其中男性14例，女性12例。

2 麻醉方法 所有患者术前不用药。入室后对患者根据改良Mallampati分级法进行分级，采用Detex-Omeda(S/5 Compact Anesthesia Monitor，芬兰)多功能监护仪监测左侧桡动脉直接动脉压、心电图、脉搏血氧饱和度(SPO2)及BIS。建立上肢静脉通路，并于诱导前输注乳酸钠林格液6~8 ml/kg。麻醉开始前连接丙泊酚(1% W/V DIPRIVAN，Astra Zeneca公司，意大利)和瑞芬太尼(40 μg/ml，宜昌人福药业，中国)靶控输注泵(ALARIS Medical UK Lid，英国)，分别采用内嵌Marsh和Minto药效模型。

诱导过程：持续面罩吸入纯氧(5 L/min)同时开始丙泊酚TCI，丙泊酚TCI 2 min后给予瑞芬太尼TCI，BIS＜70后给予罗库溴铵0.6 mg/kg，在血浆靶浓度达到平衡后行气管插管。

丙泊酚血浆靶浓度始终设置为3 μg/ml，第1例患者瑞芬太尼血浆靶浓度设置为4 ng/ml，间隔浓度0.5 ng/ml，根据序贯法决定下1例患者瑞芬太尼的血浆靶浓度。若前1例患者插管后4 min内的平均动脉压(MAP)或者心率(HR)≥该患者插管前相应值的15%，记为阳性，下1例患者的瑞芬太尼TCI血浆靶浓度增加0.5 ng/ml；若前1例患者在插管后4 min内的MAP和HR均未超过该患者插管前相应值的15%，记为阴性，下1例患者的瑞芬太尼TCI血浆靶浓度减小0.5 ng/ml。插管过程出现严重应激反应(MAP和(或)HR超过诱导前相应数值的20%)时停止插管，提高瑞芬太尼诱导靶控浓度或应用交感神经阻滞剂后再行插管，并将该病例记为阳性。诱导过程中若患者出现心动过缓(心率＜50/min)，则静脉注射阿托品0.4 mg；出现低血压(MAP＜50 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，则静脉注射麻黄碱5 mg。

3 观察指标 记录每1例患者以下时刻的MAP、HR和BIS值：麻醉诱导前(T1)、瑞芬太尼输注前(T2)、气管插管前(T3)、插管后即刻(T4)、插管后1 min(T5)、2 min(T6)、3 min(T7)、4 min(T8)。

4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，计数资料以频数表示，组内比较采用配对设计t检验。根据Dixon序贯法的计算公式[3]，计算出瑞芬太尼半数有效血浆靶浓度EC50，及其95%可信区间。

结 果

图 1 根据序贯法瑞芬太尼抑制插管期血流动力学反应的曲线图(-x-表示结果为阴性，对应下1例患者的瑞芬太尼血浆靶浓度应下调0.5 ng/ml， -o-表示结果为阳性，对应下1例患者的瑞芬太尼血浆靶浓度应上调0.5 ng/ml)Fig. 1 Curve of hemodynamic response to tracheal intubation according to the up-and-down sequence in patients receiving TCI plasma concentration of remifentanil(-x- indicates negative)

图 2 患者气管插管前、后BIS值对比图(空心圆表示插管前BIS值， 实心圆表示插管后BIS值)Fig. 2 Bispectral index value before (empty square)and after (filled square) tracheal intubation

表1 丙泊酚联合瑞芬太尼诱导过程MAP及HR的变化情况Tab. 1 MAP and HR before anesthesia and after tracheal intubation

入选26例患者(改良Mallampati分级，其中Ⅰ级22例，Ⅱ级4例)均一次气管插管成功。实验中无严重应激反应、心动过缓和低血压发生。根据序贯法，所有患者诱导插管过程中依次接受的瑞芬太尼TCI血浆靶浓度及结果见图1。每例患者气管插管前、后BIS值对比见图2，其插管前、后BIS的平均值分别为41.3±4.6和42.2±3.8，差异无统计学意义(P＞0.05)。患者诱导过程各时间点MAP及HR的平均数值见表1。根据Dixon公式计算出在联合3 μg/ml丙泊酚诱导时，抑制老年人气管插管心血管反应的瑞芬太尼EC50为1.93 ng/ml，其95%可信区间为1.63~2.23 ng/ml。

讨 论

瑞芬太尼的药代动力学研究表明，年龄和体重是影响药代动力学的因素[4]。丙泊酚是一种常用的静脉靶控药物，年龄也是影响其药效学和药代学的重要因素。由于老年人丙泊酚浅外周室分布容积和清除率均下降，因此老年患者对丙泊酚的镇静及心血管作用均较年轻人敏感[5]。White等[6]认为丙泊酚TCI用于老年人麻醉时，可选择小于正常20%~25%的靶浓度，以达到合适的血浆浓度，防止丙泊酚的蓄积和过量。关明等[7]的研究显示瑞芬太尼靶控输注达到4 ng/ml时可抑制插管反应。Billard等[8]认为瑞芬太尼浓度5~7 ng/ml可抑制诱导插管反应。周仁龙等[9]认为靶控输注瑞芬太尼与丙泊酚用于老年患者全麻诱导，两者靶控浓度分别为2~3 ng/ml和2.5 μg/ml比较合理，诱导效果满意，且能维持血流动力学稳定。本研究发现复合丙泊酚麻醉时，瑞芬太尼抑制老年患者插管反应的最低有效浓度(ECMAC)为1.93 ng/ml(95%可信区间)，在此浓度下可以抑制50%患者的插管反应，临床应用时可采用1.6倍ECMAC，即3.09 ng/ml，达到抑制90%以上患者插管反应的目的，此结果与上述国内的研究结果接近。

研究表明临床常用的血浆靶控输注和效应室靶控输注均可达到满意的麻醉效果[10]。但采用效应室TCI时，必须在短时间内给予大剂量药物(即超射)，血药浓度波动大，不良反应较大。考虑到老年人血流动力学易波动以及TCI给药抑制插管反应更平稳的特点，采用血浆靶控输注更为安全。这也是本研究采用血浆靶控输注的原因，这样可以使血药浓度上升慢，从而减轻由于丙泊酚抑制心肌和扩张外周血管所引起的低血压以及瑞芬太尼引起的慢心率作用。

随着BIS更加广泛应用于全麻深度监测，其使用价值和意义得到更多的肯定。考虑到老年人的病理生理特点，以及当今倡导的精确麻醉，BIS监测在老年人全身麻醉中的应用显得尤为重要。Klopman和Sebel[11]认为使用BIS监测可以减少麻醉镇静药的使用量、苏醒快、缩短术后拔管时间、减少术后恶心呕吐及术中知晓的发病率，根据其费用和收益比对，推荐全麻使用。通常镇静状态的推荐BIS值为65~85，全麻状态推荐BIS值为40~65[12]。因此本研究在BIS＜70后给予肌松剂符合麻醉诱导的给药原则，同时本研究插管过程中BIS值均＜65表明患者均处在有效麻醉深度下(图2)。

Guignard等[13]认为在持续输注丙泊酚的情况下，遇疼痛刺激后，BIS值改变可以像血流动力学指标改变一样敏感地检测到镇痛药物不足的情况。然而，本研究对在持续TCI丙泊酚和瑞芬太尼的情况下插管前后的BIS值进行比较，未发现显著差异，表明BIS不能预测全麻诱导过程中镇痛不足。这与Albertin等[14]的结论一致。Billard等[8]研究结果也显示BIS与血流动力学变化、与瑞芬太尼浓度的调整无显著相关性。

总之，本研究表明联合3 μg/ml丙泊酚时，有效抑制50%老年患者插管反应的瑞芬太尼血浆靶浓度为1.93 ng/ml，对应推荐的临床应用浓度为3.09 ng/ml，此结果可以为瑞芬太尼用于老年麻醉提供参考。需要指出的是，本研究排除了可能出现困难插管的病例和合并心血管疾病的病例，这些病例插管刺激更大或对应激反应的耐受程度更低，所以从防止插管意外的角度应该需要更高浓度的瑞芬太尼。

1 Wietasch JK， Scholz M， Zinserling J， et al. The performance of a target-controlled infusion of propofol in combination with remifentanil： a clinical investigation with two propofol formulations［J］. Anesth Analg， 2006， 102（2）： 430-437.

2 Samsoon GL， Young JR. Difficult tracheal intubation： a retrospective study［J］. Anaesthesia， 1987， 42（5）：487-490.

3 Dixon WJ， Massey FJ. Introduction to statistical analysis［M］. New York： McGraw-Hill， 1957： 319-327.

4 Komatsu R， Turan AM， Orhan-Sungur M， et al. Remifentanil for general anaesthesia： a systematic review［J］. Anaesthesia， 2007，62（12）：1266-1280.

5 Schnider TW， Minto CF， Shafer SL， et al. The influence of age on propofol pharmacodynamics［J］. Anesthesiology， 1999， 90（6）：1502-1516.

6 White M， Kenny GN， Schraag S. Use of target controlled infusion to derive age and gender covariates for propofol clearance［J］. Clin Pharmacokinet， 2008， 47（2）： 119-127.

7 关明，杨拔贤，刘克英，等.麻醉诱导期靶控不同浓度雷米芬太尼对应激反应及BIS的影响［J］ . 临床麻醉学杂志， 2006， 22（9）：697-698.

8 Billard V， Servin F， Guignard B， et al. Desflurane-remifentanilnitrous oxide anaesthesia for abdominal surgery： optimal concentrations and recovery features［J］. Acta Anaesthesiol Scand，2004， 48（3）： 355-364.

9 周仁龙，王珊娟，杭燕南．雷米芬太尼靶控输注在老年患者全麻诱导中的应用［J］.临床麻醉学杂志，2008，24（2）：100-102.

10 易杰，叶铁虎，罗爱伦，等. 两种靶控方法输注异丙酚和瑞芬太尼的安全性和有效性比较［J］ . 中华麻醉学杂志，2004，24（3）：183-186.

11 Klopman MA， Sebel PS. Cost-effectiveness of bispectral index monitoring［J］. Curr Opin Anaesthesiol， 2011， 24（2）：177-181.

12 Johansen JW， Sebel PS. Development and clinical application of electroencephalographic bispectrum monitoring［J］.Anesthesiology， 2000， 93（5）：1336-1344.

13 Guignard B， Menigaux C， Dupont X， et al. The effect of remifentanil on the bispectral index change and hemodynamic responses after orotracheal intubation［J］. Anesth Analg， 2000， 90（1）： 161-167.

14 Albertin A， Casati A， Federica L， et al. The effect-site concentration of remifentanil blunting cardiovascular responses to tracheal intubation and skin incision during bispectral index-guided propofol anesthesia［J］. Anesth Analg， 2005， 101（1）： 125-130.