Ⅰ~Ⅲ期胃癌术后影响预后的相关因素分析

石 燕，陈 丽，王治宽，袁 静，戴广海，韦立新

解放军总医院，北京 100853 1肿瘤综合治疗科；2病理科

胃癌是全球范围内导致恶性肿瘤相关死亡的第二大疾病，全球每年新发病例约988 000例，死亡病例近736 000；其中35%~40%新发或死亡病例在中国[1-2]。尽管根治性手术是主要治疗手段，但术后复发转移率仍高达40%~80%，且5年生存率不尽人意[3-4]。近年来多项研究已证实，术后辅助化疗有助于降低复发转移风险，改善患者生存[5-7]。最著名的针对辅助化疗的大规模前瞻性随机对照临床研究当属CLASSIC研究[8]。它证实了接受D2根治术的Ⅱ~ⅢB期胃癌患者，8周期奥沙利铂(oxaliplatin，OXA)联合卡培他滨(capecitabine，CAP)的辅助化疗方案(XELOX)较单纯手术能显著改善3年生存率(74%对59%)，从而奠定了XELOX方案在胃癌辅助治疗中的重要地位。国内至今缺乏自己牵头的辅助化疗的前瞻性临床研究。本研究回顾性分析我院胃癌术后患者的生存规律，探讨临床表现、手术方式、病理特征、TNM分期、辅助治疗与无疾病生存时间、总生存时间的关系。

资料和方法

1 临床病例收集 收集2003年1月-2008年12月期间我院收治的接受根治性手术后病理诊断为胃癌，按新版AJCC7.0标准TNM分期为Ⅰ~Ⅲ期，临床病例资料及随访信息完整的病例。术前接受新辅助放疗或化疗者，术前、术中或术后1月内证实为Ⅳ期者排除。复习病例的HE染色切片，由不能获知临床资料的病理医师独立阅片并再次核实病理诊断。术后病理诊断为腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞癌或以上2种或3种混合类型者入选，其他类型者排除。

2 随访 全部病例通过返院复诊或电话随访，收集并记录复发转移及生存信息。无疾病生存期(disease free survival，DFS)为手术至疾病复发转移或末次随访时间，为本研究主要观测指标；总生存期(overall survival，OS)为手术至死亡或末次随访时间。如未出现复发转移而死于其他非肿瘤原因者，DFS等于OS。

3 统计学方法 采用SPSS19.0软件包进行统计分析。相关性分析采用Spearman检验，率的比较选用χ2检验。采用Kaplan-Meier乘积极限法估算总生存分布，单因素显著性检验选择Log-rank法，采用COX比例风险回归模型验证临床及病理各因素对DFS和OS的预后价值，生存时间以中位数表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料及临床病理治疗特征 全组共827例胃癌病例，有肿瘤家族史106例；确诊前有明确症状者805例，常见症状依次为胃痛或胃部不适(502例)、进食哽噎(191例)和黑便(112例)，22例为体检发现。病理诊断的组织学类型包括腺癌(498例)，印戒细胞癌(110例)，黏液腺癌(32例)。由于胃癌异质性强，混合类型比例高达21.9%(181例)，主要包括腺癌和(或)黏液腺癌，和(或)印戒细胞癌等2种或以上混合成分，其他类型(鳞癌或腺鳞癌)6例。广义的印戒细胞癌指除单纯印戒细胞癌外，还包括混合类型中混有印戒细胞癌的病例(268例)。见表1。

2 治疗 全组562例接受了辅助化疗，中位治疗周期是6周期(1~12周期)。超过80%患者完成了4~6周期辅助化疗。化疗方案包含氟尿嘧啶类药物的单药、两药或三药联合方案；其中两药方案368例。辅助化疗期间有148例出现了3度及以上不良反应以致推迟化疗时间、更改化疗方案或停止化疗。不良反应主要包括骨髓抑制、过敏、消化道反应及神经毒性等，经对症处理均能好转，全组无化疗相关死亡。

表1 827例胃癌临床病理及治疗特征的单因素生存分析Tab. 1 Univariate analysis showing clinicopathological features in 827 gastric cancer

3 生存率 全组中位随访期为58.2(31.7~109.4)个月，截止2011年8月1日，827例中出现疾病复发或转移507例，中位DFS为26.6个月，1年、3年和5年的无疾病生存率分别为68.6%、44.6%和37.9%。827例中有370例生存，中位生存期(median survival time，MST)为39.7个月，1年、3年和5年的总生存率分别为83.3%、51.8%和43.8%。

图 1 不同治疗特征与DFS和OS的关系Fig. 1 Relation of disease-free and overall survival time of gastric cancer patients after different kinds of treatment

图 2 不同病理特征和TNM分期与DFS和OS的关系Fig. 2 Relation of different pathological features and TNM stage with disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

4 影响预后的因素分析 单因素分析显示：年龄＜59岁组的中位DFS和MST均优于≥59岁组(DFS P=0.054，OS P=0.019)。全胃切除组、R1组较部分切除组、R0组的中位DFS和OS显著缩短，差异有统计学意义(P＜0.001)。不含印戒细胞癌组、Lauren分型的肠型组、中/中高/高分化组、无癌栓组、无神经浸润组、肿瘤直径＜5 cm组较含印戒细胞癌组、Lauren分型的弥漫型和混合型、低/中低分化组、有癌栓组、有神经浸润组、直径≥5 cm组的中位DFS和OS显著延长，差异有统计学意义(P＜0.05)。TNM分期越晚，预后越差，不同分期组间无论DFS还是OS差异均有统计学意义(P＜0.01)。接受辅助化疗者的中位DFS和OS显著优于未行化疗者(P＜0.001)。而性别、饮酒史、采取D2还是D1术式对DFS和OS的影响并无统计学差异。见表1、图1和图2。

为明确化疗药物选择及治疗周期与预后的关系，单独分析接受辅助化疗组。无论DFS还是OS，各类方案组间生存差异均无统计学意义(P＞0.05)，两两比较各方案组间、单药、两药和三药方案组间生存差异均无统计学意义(P＞0.05)。是否含OXA、是否含多西他赛(docetaxel，TXT)对DFS和OS均无显著影响(P＞0.05)。而不同化疗周期数对DFS和OS的影响均有统计学差异(P＜0.001)。1~3周期组的中位DFS和OS显著低于4~6周期组和≥7周期组(P＜0.001)。两两比较提示，4~6周期组和≥7周期组间预后无统计学差异(DFS和OS P＞0.05)，但两者预后均优于1~3周期组(DFS和OS P＜0.001)。见表2。

选择前述单因素分析中有统计学意义的各临床病理因素，采用向后Wald法进行COX多因素生存分析。结果显示：是否全胃切除、切缘是否阳性、是否辅助化疗和TNM分期均是DFS和OS的独立预后因素。全胃切除、切缘阳性、肿瘤直径≥5 cm、脉管有癌栓的复发转移风险分别是胃部分切除、切缘阴性、肿瘤直径＜5 cm、脉管无癌栓者的1.32、1.344、1.216、1.186倍；TNM分期中较晚期的复发转移风险是前一期的1.794倍；接受辅助化疗可使复发转移风险降低62.4%。全胃切除、切缘阳性、直径≥5 cm、脉管癌栓的死亡风险分别是胃部分切除、切缘阴性、直径＜5 cm、脉管无癌栓者的1.385、1.397、1.189、1.233倍；TNM分期中较晚期的死亡风险是前一期的1.924倍；接受辅助化疗可使死亡风险降低63.0%。见表3。

表2 526例胃癌的辅助化疗及方案选择的单因素生存分析Tab. 2 Univariate analysis showing choice of adjuvant chemotherapy treatment plan for 526 gastric cancer patients

表3 临床及治疗特征对DFS和OS影响的COX生存分析Tab. 3 Multivariate analysis showing effect of clinicopathological features on disease-free and overall survival time of gastric cancer patients

讨 论

多项随机对照临床研究及荟萃分析逐步肯定了胃癌术后辅助化疗的价值[5-6,9-10]。然而，由于东西方手术术式上的差异、肿瘤生物学行为的差异以及主要病理类型的差异，导致亚洲(基于ACTSGC研究单药口服辅助化疗)、欧洲(基于MAGIC研究围手术期三药联合辅助化疗)、美国(基于INT-0116研究术后放化疗)不同的辅助治疗策略[11-14]。最新公布的亚洲CLASSIC研究带来了令人鼓舞的结果：标准D2根治术后采用XELOX方案辅助化疗可减少胃癌复发转移风险44%，而在中国亚组人群(100例)中可降低复发风险60%。

本研究中，单因素及多因素生存分析均显示，接受辅助化疗组的中位DFS和OS分别为38.9月和61.3月，显著优于未行化疗组的12月和21.6月，且辅助化疗是DFS和OS的独立预后因素。这与多项前瞻性临床研究和荟萃分析结论一致，再次肯定了辅助化疗在胃癌术后治疗中的价值。本组人群的中位DFS为26.6个月，中位生存期(median survival time，MST)为39.7个月，5年的无疾病生存率和总生存率分别为37.9%和43.8%，与国内外报道的40%~80%的复发率和30%~40%的总生存率一致[3,15]。但本研究中接受辅助化疗组3年无病生存率和总生存率分别为51.9%和60.4%，明显低于CLASSIC的74%和83%。原因可能有：1)多数(62.1%)接受的是D1手术；2)纳入Ⅲ期患者比例高(64.9% vs 50.2%)；3)CLASSIC入组的分期标准是依据AJCC 6.0，而本组是AJCC 7.0的新版标准，混有旧版部分 Ⅳ期的病例(5.5%)；4)治疗方案与周期不统一，单药方案占6.2%，仅完成1~3周期化疗的占11.4%。

由于回顾性研究的局限性，本组中辅助化疗方案种类较多，为初步评价各类化疗方案对预后的影响，特将562例接受术后辅助化疗的病例单独进行分析。全组患者中无论是DFS还是OS，使用各类方案(包括以OXA、TXT为基础的方案、TXT+OXA+5Fu方案及其他方案)组间生存差异均无统计学意义；进一步将全组分别划分为含OXA与不含OXA、含TXT与不含TXT方案，经统计发现，是否含OXA、是否含TXT对DFS和OS均无显著影响。且各类辅助化疗方案严重不良反应发生率相似。提示，对于全组患者常用辅助治疗方案疗效相似，不良反应相似，对预后的影响也相似。在对化疗周期的分析中发现，4~6周期组和≥7周期组间预后无统计学差异，但均优于1~3周期组，提示术后辅助治疗需至少超过3周期，才有助于获得预后的改善。

综上所述，本研究发现，Ⅰ~Ⅲ期胃癌术后患者给予4周期以上的辅助化疗方案可以显著改善DFS和OS。是否全胃切除、切缘是否阳性、是否辅助化疗、TNM分期均是DFS和OS的独立预后因素。各类化疗方案对预后的影响并无统计学差异，但辅助化疗方案的选择还有待进一步前瞻性研究验证。

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