采用利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的临床疗效及安全性

劳穗华 俞朝贤 陈华 肖芃

·论 著 ·

采用利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的临床疗效及安全性

劳穗华 俞朝贤 陈华 肖芃

目的 探讨利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的临床疗效及安全性。方法 对我院2010年3月至2012年9月收治并经过临床确诊的肺结核合并重症肺炎患者50例进行回顾性分析，总结利奈唑胺的疗效，以及比较白细胞数、中性粒细胞数、C反应蛋白、红细胞沉降率、血小板、血肌酐在治疗前后的变化。计数资料应用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。结果 采用利奈唑胺治疗的肺结核合并重症肺炎患者50例中，细菌消除率和临床总有效率均为82.0%（41/50），白细胞数、中性粒细胞数、C反应蛋白、红细胞沉降率在治疗前分别为（14.52± 6.88）×109/L、（12.44±7.01）×109/L、（112.28±82.59）μg/L、（66.28±37.71）mm/1 h；治疗后分别为（9.94± 3.43）×109/L、（7.64±3.46）×109/L、（57.19±59.23）μg/L、（50.56±27.15）mm/1 h。治疗前后比较，差异有统计学意义，t值分别为4.214、4.345、3.163、2.098，P值均＜0.05。血小板治疗前为（306.54±150.94）×109/L，治疗后为（259.18±140.39）×109/L，治疗前后比较，t=1.625，P=0.107；差异无统计学意义。血肌酐治疗前为（104.88±118.54）μmol/L，治疗后（118.15±122.18）μmol/L，t=-0.535，P=0.594；差异无统计学意义。结论利奈唑胺作为治疗肺结核合并重症肺炎的用药是安全有效的，可作为经验性用药。

结核，肺/并发症； 肺炎； 乙酰胺类； 恶唑烷酮类； 治疗结果

利奈唑胺（linezolid）为噁唑烷酮类的合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染，在临床对该类菌感染的治疗已显示出优势［1］，包括对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药的肠球菌及青霉素和（或）大环内酯类耐药的肺炎双球菌等都有很好的疗效，亦有报道利奈唑胺用于鸟分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗，均有疗效［2］。本研究对肺结核合并重症肺炎的患者进行回顾性分析，观察和评价利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的临床疗效及安全性。

资料和方法

1.临床资料：我院2010年3月至2012年9月收治了经过临床确诊的肺结核合并重症肺炎患者50例，入组标准符合2001年美国胸科学会重症肺炎诊断标准，50例患者APACHE评分（急性生理与慢性健康评分）均≥30分，并同时符合2008年中华人民共和国卫生行业标准《肺结核诊断标准》。其中，男35例，女15例；男∶女=2.33∶1，年龄11～92（55.6±21.54）岁。

2.给药方法及疗程：给予利奈唑胺（商品名：斯沃，美国辉瑞制药有限公司）600 mg静脉滴注，12 h给药1次，疗程5～14 d。在使用利奈唑胺的同时给予其他对症治疗，凡因故中断治疗或用药不到72 h而无法评价疗效者均予以剔除，而因不良反应而停药者，列入安全性评价。

3.观察项目：记录治疗过程中患者的症状及体征的变化，用药起始时间、治疗期间出现的不良反应；定期复查各项实验室检查指标，包括三大常规、血气分析、肝功能、肾功能、心功能、电解质、痰培养等；用药初期和停药后进行影像学检查。

4.细菌清除率：治疗前及疗程结束时，均行痰液细菌学培养：采用自然咯痰法及吸痰器留取痰液标本，标本收集后在30 min内送检，培养前在低倍镜下进行细胞学筛查，连续3 d每12 h复检1次痰标本，连续2次培养出同一细菌者为细菌培养阳性。采用全自动细菌鉴定仪行细菌鉴定；按照美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）所制定的标准（2002年）［3］判定结果。细菌学疗效判定按病原菌清除、假设清除、未清除、替换和再感染5级评定。（1）清除：治疗结束后1 d所取标本中无致病菌；（2）假设清除：治疗后患者的病情有了显著的改善，但不能收集到培养标本，其治疗前标本的细菌培养必须是阳性；（3）未清除：治疗后所有原致病菌仍存在；（4）替换：原始分离的致病菌被清除，但培养到其他细菌，临床无症状且不需要治疗；（5）再感染：原致病菌被清除，但培养出一种需要治疗的新病原菌，需再治疗。并以清除十假设清除计算细菌阴转率。

5.临床疗效：按文献［4］中的标准判定疗效。分为痊愈、显效、进步及无效，见表1。痊愈和显效的患者合计为有效，据此计算临床总有效率及临床痊愈率。

6.不良反应：安全性评估不良反应，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级评定临床不良反应、检验异常与受试药物之间的关系。前3者合计为不良反应，并计算发生率。

7.统计学分析：计数资料应用配对t检验，用SPSS 18.0统计软件进行处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.细菌培养结果：50例中培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）18例（36.0%），铜绿假单胞菌17例（34.0%），肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）13例（26.0%），鲍曼不动杆菌12例（24.0%），粪肠球菌5例（10.0%），嗜麦芽寡养单胞菌5例（10.0%），溶血葡萄球菌MRS 2例（4.0%）（22例为混合感染）。

2.细菌清除率：清除33例（66.0%），假设清除8例（16.0%），未清除5例（10.0%），替换2例（4.0%），再感染2例（4.0%），细菌消除率为82.0%。

3.临床疗效：痊愈17例（34.0%），显效24例（48.0%），进步5例（10.0%），无效4例（8.0%），临床总有效率为82.0%。50例患者治疗前后白细胞数分别为（14.52±6.88）×109/L、（9.94±3.43）× 109/L，t=4.214，P＜0.001；治疗前后中性粒细胞数分别为（12.44±7.01）×109/L、（7.64±3.46）× 109/L，t=4.345，P＜0.001；治疗前后C反应蛋白分别为（112.28±82.59）μg/L、（57.19±59.23）μg/L，t=3.163，P＜0.01；治疗前后红细胞沉降率分别为（66.28±37.71）mm/1 h、（50.56±27.15）mm/1 h，t=2.098，P＜0.05。差异均有统计学意义。

表1 疗效判定标准

4.不良反应发生率：50例中2例（4.0%）出现血小板降低，停药后2周内血小板均恢复正常水平；其他不良反应均在停药或对症处理后好转，在较短时间内缓解。无一例出现肾功能损害。50例患者治疗前后血小板分别为（306.54±150.94）×109/L、（259.18±140.39）×109/L，t=1.625，P＞0.05；治疗前后血肌酐分别为（104.88±118.54）μmol/L、（118.15±122.18）μmol/L，t=-0.535，P＞0.05。差异均无统计学意义。

讨 论

利奈唑胺是一种新型的噁唑烷酮类广谱抗革兰阳性球菌药物，为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，抑制细菌合成蛋白。由于其不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，因此可用于多重耐药革兰阳性球菌感染，尤其是MRSA等感染所致的医院感染性肺炎、皮肤和软组织感染、社区感染性肺炎等疾病。2002年以后陆续有文献报道，将利奈唑胺用于鸟分枝杆菌感染和耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的治疗，利奈唑胺联合其他药物治疗MDR-TB的治愈率为69%～92%［5-6］。在肺结核合并重症肺炎的患者中使用利奈唑胺作为抗生素治疗重症肺炎的同时，对肺结核亦有一定的治疗作用，可促进结核病灶的吸收及病情好转。且肺结核患者已有肺结构性改变，混合感染较多见，本研究中22例为混合感染，占44.0%，与单纯重症肺炎的抗菌谱有所有同。

本研究中细菌消除率和临床总有效率均为82.0%（41/50），50例患者白细胞数、中性粒细胞数、C反应蛋白、红细胞沉降率在治疗前后变化值差异均有统计学意义。在白细胞数、中性粒细胞数、C反应蛋白变化值的对比，P值均＜0.01；在红细胞沉降率变化值的对比，P值仅＜0.05，差异较小，考虑与肺结核亦会引起红细胞沉降率升高，导致在抗感染过程中红细胞沉降率下降较慢有关，而其他感染指标下降值差异均有显著统计学意义，说明在肺结核合并重症肺炎的患者中利奈唑胺有很好的疗效。在50例使用利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎的患者中，仅2例（4%）出现血小板降低，停药后2周内血小板均恢复正常水平，其他不良反应均在停药或对症处理后好转，在较短时间内缓解。无一例出现肾功能损害。50例患者治疗前后血小板及血肌酐变化值差异无统计学意义。同时，本研究的50例患者，年龄在11～92岁，平均年龄（55.6±21.54）岁，年龄跨度大，均可耐受利奈唑胺治疗。有文献报道，认为利奈唑胺对耐多药结核病有较好的疗效，但药物不良反应发生率较高［7］。考虑其为耐药结核病治疗，所用该药的剂量高，用药时间长，导致不良反应发生率高，与本研究所研究的内容不相同。

综上所述，“利奈唑胺”用于治疗肺结核合并重症肺炎不失为一种很好的选择。在治疗重症肺炎的同时对肺结核亦能够起到一定的治疗作用；在肺结核合并重症肺炎的患者中，采用利奈唑胺并没有增加患者不良反应的发生率，是安全有效的。同时不良反应少，可作为肺结核合并重症肺炎的经验性用药。

［1］南光日，李冬.利奈唑胺临床应用分析.实用药物与临床，2009，12（6）：403-405.

［2］黄海荣，于霞，姜广路，等.利奈唑胺对分枝杆菌体外抑菌作用的初步研究.中华结核和呼吸杂志，2011，34（8）：575-578.

［3］National committee for clinical laboratory standards.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing，twelfth informational supplement.M100-S12.Pennsylvania：NCCLS，2002：1-133.

［4］中华人民共和国卫生部，国家中医药管理局，解放军总后卫生部.卫医发［2004］285号抗菌药物临床应用指导原则.北京：中华人民共和国卫生部，2004.

［5］Schecter GF，Scott C，True L，et al.Linezolid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.Clin Infect Dis，2010，50 （1）：49-55.

［6］Koh WJ，Kwon OJ，Gwak H，et al.Daily 300 mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis.J Antimicrob Chemother，2009，64（2）：388-391.

［7］黄海荣，于霞，姜广路，等.利奈唑胺治疗耐多药结核病的初步评价.中国防痨杂志，2011，33（5）：275-279.

The clinical efficacy and safety of pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid

LAO Sui-hua，YU Chao-xian，CHEN Hua，XIAO Peng. Department of Severe Tuberculosis Medicine，Guangzhou Chest Hospital，Guangzhou 510095，China

LAO Sui-hua，Email：lsh-1970@126.com

Objective To study the clinical efficacy and safety of pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid.Methods Fifty cases of patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia，who were admitted to our hospital from March，2010 to September，2012，diagnosed by clinical data were retrospectively analyzed，in which the efficacy by linezolid was summarized and the values in leukocyte number，neutrophil count，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，platelets and serum creatinine were compared between before and after treatment.The paired t test was used for analysis of the enumeration data，in which P＜0.05 was considered statistically significance.Results In 50 patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid，both the bacteria elimination rate and clinical cure rates were 82.0%（41/50）.Their leukocyte number，neutrophil count，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation before treatment were（14.52±6.88）×109/L，（12.44±7.01）×109/L，（112.28±82.59）μg/L and（66.28±37.71）mm/1 h，respectively before treatment and were（9.94±3.43）×109/L，（7.64±3.46）×109/L，（57.19±59.23）μg/L and （50.56±27.15）mm/1 h，respectively after treatment.There were significant differences between before and after treatment，in which t values were 4.214，4.345，3.163 and 2.098 and all P values were less than 0.05.The platelets count before treatment was（306.54±150.94）×109/L and after treatment was（259.18±140.39）×109/L，in which t value was 1.625，P value was 0.107；The blood creatinine concentrations were（104.88±118.54）μmol/L before treatment，（118.15±122.18）μmol/L after treatment，in which t value was-0.535，P value 0.594.No statistical differences were found between before and after treatment in platelets count and blood creatinine concentrations（all P values＞0.05）.Conclusion It is safe and effective for the patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid，which can be used as empirical medication.

Tuberculosis，pulmonary/complications； Pneumonia； Acetamides； Oxazolidinones；Treatment outcome

2013-06-06）

（本文编辑：薛爱华）

510095广州市胸科医院重症结核科

劳穗华，Email：lsh-1970@126.com