经导管射频消融去肾交感神经术治疗顽固性高血压研究进展

何 勤

2008年，美国心脏学会（AHA）确定了顽固性高血压的实用性诊断标准，即“目前服用降压药物≥3种而血压仍未控制，或服用降压药物≥4种血压才得以控制，所服用降压药物通常应（但非必须）包括噻嗪类利尿剂，通常应使用了最佳剂量（但不一定是最大剂量）。经导管射频消融去肾交感神经术（catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）为治疗顽固性高血压开辟了一条新途径[1]。其理论基础是交感神经过度激活在高血压发生发展中发挥重要作用。肾脏的交感神经传入和传出纤维分布在肾动脉壁浅表部位，经导管射频消融位于肾动脉外膜的交感神经在一定程度上可抑制交感神经的激活。仅需在局部麻醉状态下，经穿刺大腿根部股动脉，将1根直径1.3 mm的射频消融导管头端送到肾动脉内，传递射频能量至肾动脉外膜，达到选择性消融肾交感神经的目的。该疗法微创，操作时间不到30 min，术后恢复快，并发症少，对腹部、盆腔或下肢的神经传导不会造成影响，避免了20世纪20、30年代外科非选择性根治性交感神经切除术引起的严重低血压、肠道功能紊乱、无汗症、晕厥、尿失禁和阴茎勃起障碍等并发症的出现。

1 国外研究

2009￣04 Krum等发表了首个应用肾交感神经射频消融术的临床试验研究（Symplicity HTN-1）结果。该研究开始时入选50例患者，5例由于解剖学 （主要为双肾动脉系统）原因被剔除，接受手术治疗的共45例顽固性高血压患者（平均血压177/101 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），经过肾交感神经射频消融后， 随访 1、3、6、9、12个月的血压分别下降14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg，仅有1例术中出现肾动脉夹层（经肾动脉支架处理后治愈），另有1例术后出现股动脉假性动脉瘤[2]。结论认为：对于顽固性高血压患者，经导管消融实施肾去交感神经术简单、安全，可显著降低血压，至少持续24个月，且术后肾功能保持稳定。在扩大的Symplicity HTN-1[3]研究不仅包括了前述研究中的45例患者，而且将RDN患者的例数增加至153例，并在其中的18例完成≥2年的随访。2012￣03随访结果在ACC会议公布，这些患者（153例）的降压幅度保持3年不变。研究末期，所有患者收缩压至少降低10 mmHg。Symplicity HTN-2多中心试验是目前唯一一项已完成的随机试验。2009￣07—2010￣01在澳大利亚、欧洲和新西兰的24个中心进行，入选106例患者，52例患者接受肾交感神经射频消融术治疗后继续服用降压药，54例对照组患者仅服用降压药。52例患者完成的双侧肾动脉消融表现出良好的安全性，6个月时，诊室血压收缩压降低32 mmHg，84%去神经组患者收缩压至少降低10 mmHg，舒张压降低12 mmHg，收缩压降至140 mmHg以下患者比例也显著高于对照组（39%∶6%，P＜0.01），对照组血压几乎没有变化。射频消融术组无严重操作或器械相关并发症，不损伤运动能力或影响康复，两组患者不良事件无差异[4]。在ACC 2012公布了该试验的1年数据，35例对照组患者6个月时交叉到去神经组，血压显著降低（收缩压降低27.5 mmHg，舒张压降低8.4 mmHg），但是降低幅度小于试验组，提示延迟治疗可能影响效果。进一步的有效性和安全性随访仍在继续。

由于以上试验随机试验例数较少，而且早期研究曾试图扩展适应证，并在试验中使用了其他技术。2011￣07美国FDA批准Symplicity HTN-3在美国进行，由美国高血压协会组织的这项活动采用单盲、随机对照试验。入选60个中心500例以上患者，它将成为规模最大、设计最严谨的肾去神经消融试验。候选者将由多学科团队评估，包括1名高血压专家和1名介入心脏病专家，以确保严格符合入排标准。尽量排除因药物依从性或白大衣高血压导致的“假抗性”混淆因素和解除高血压的继发性因素，使用动态血压监测。对照组人群将会被给予假操作，来弥补早期试验的缺陷，最大程度上减少安慰剂效应，这对高血压治疗很有意义。主要结果预计在2013年初公布，患者将被随访3年。

2 国内研究

自2010年至今，国内有几家医院开始了该项研究，但病例数较少。天津市第一中心医院心内科，在国际上首次利用治疗心律失常的消融导管进行RDN治疗。至今，通过对19例难治性高血压患者采用RDN治疗研究发现，患者术后血压持续平稳下降，并发现血压下降的幅度显著大于国外相关研究报道，未见肾功能的改变及并发症的发生。而且在该研究中有12例患者经肱动脉途径行RDN治疗，这一新的入路将更适合肾血管的解剖特点，减少了患者卧床时间，无相关并发症。其中3例合并肾功能不全的患者，术后肌酐水平有所下降，对高血压肾病患者肾功能改善。第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科，对3例顽固性高血压患者实施经皮肾交感神经射频消融术并随访0.5～1年，观察其血压及用药水平的变化，术后患者的血压较术前明显下降，随访结果显示3例患者的高血压药物使用剂量和种类均有减少，其中2例患者血压控制在目标水平，1例未达到目标水平[5]。中南大学湘雅三院也成功开展了2例经皮肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压的患者。目前全球唯一被欧洲CE批准上市的Symplicity RDN系统在我国尚未上市，也未进行临床试验。RDN导管为4F导管，射频能量为7～8 W。国内的几家医院多使用心脏射频消融导管实施，但心脏射频消融导管的设计与肾交感神经射频消融导管有明显差别，该导管的直径是2.3 mm，较硬，其导管为7～8 F，射频能量为30~40 W，放电面积大，如此高能量放电是否会造成肾动脉内膜损伤从而引起肾动脉狭窄或其他并发症呢？有国内专家建议应用经审批合格的相关设备包括导管，规范开展RDN临床研究。在证实其安全性以前，不建议使用心脏射频导管消融肾交感神经。2012￣02阜外心血管病医院在国内率先使用经CE批准上市的去肾交感神经射频消融专用导管系统（Ardian公司生产Simplicity射频消融导管），为4例顽固性高血压患者实施了去肾交感神经射频消融术，手术过程顺利，手术圆满成功。

3 尚待解决或探讨的问题

高血压是在一定遗传易感性基础上经过多种因素作用所致，尽管现有的研究证据已经证实RDN的有效性与安全性，但是肾动脉交感神经冲动在高血压致病中的作用还需要更多的动物实验加以论证和评价。目前RDN研究样本量小，中远期疗效未明；是否真正减少靶器官损害及死亡还需要有大样本、多中心、随机、长时间随访的试验结果得出令人信服的结论，同时还需要更多的病理生理学证据，需要多学科合作，应该有高血压、心内科介入医师、肾内科、内分泌科及麻醉科医师参与。其安全性和疗效方面尚存一些问题待解决。3.1 评定手术是否成功的即刻检测方法 每例高血压患者对于RDN的敏感性各异，目前尚无即刻评价RDN成功的指标。Symplicity导管存在的缺陷是，虽然电阻信号可显示导管与血管壁相连，但消融神经的情况不能及时反馈给操作者。如何更加精确定位、如何选择射频消融的能量范围、消融持续时间等均有待进一步摸索。虽然有研究发现似乎释放能量越大，效果越好，但是能量是否过大，仍值得关注。为提高消融程度而增加消融能量、位点或时间，是否会增加肾动脉狭窄、动脉瘤等并发症，如何评估及预防这些并发症；如何识别RDN无效还是操作失败均不确定。目前正在研究一种肾脏动脉导管，可以检测血管壁的交感神经活动，给操作者提供可靠的实时消融信息。随着RDN研究的深入，必然会加强研发新一代专用消融导管，使操作更方便、省时、长期的安全性与效果可靠。

3.2 RDN对难治性高血压的远期疗效尚需要进一步全面评估

3.2.1 神经再生长的问题 肾交感神经传入神经不能再生，但传出神经损害后有再生的可能，如此是否影响长期效果有望进一步确定。还需要更多的病理生理学证据，如血管内膜和神经染色切片报告等[6]。

3.2.2 国内部分学者对RDN提出质疑 认为肾血流量的自身调节主要依靠调节肾小球入球动脉和出球动脉的舒缩来调节肾血流量，而并不依靠肾动脉的舒缩来调节肾血流量。RDN无法影响到交感神经对皮质肾单位的人球动脉的收缩和颗粒细胞释放肾素激活RAAS，以及肾上腺髓质释放儿茶酚胺类物质。而高血压的形成和长期持续机制是与此密切相关的[7]。

3.2.3 内分泌或全身交感反馈机制可能使降压效果不持久在扩大的 Symplicity HTN-1（n=153）中，1～12 个月随访降压有效率69%～79%，而其余患者无效，即诊室收缩压下降不足 10 mmHg[2]；在 Symplicity HTN-2 中，RDN 术后 6～12 个月随访发现10%～20%患者需要增加降压药种类或剂量[4]。Azzam等[8]的研究早已经证明了交感神经节切除术治疗高血压的远期疗效并不优于药物治疗高血压。

3.2.4 术后肾动脉有无损伤 待长期随访方可确定。

3.2.5 如何准确监测降压效果 目前尚未发现RDN治疗后血压降低预测因素，包括术后血液中儿茶酚胺浓度的变化，无法根据降压药物种类的有效性来预测RDN的疗效。不仅如此，大约10%的患者术后血压没有显著下降，原因尚待研究。已有研究发现RDN术后患者诊室血压下降幅度往往明显>24 h动态血压（ABPM）下降幅度是否要同时监测诊室血压和24 h动态血压，延长随访时间，并探索术后疗效评估的生物学标志物等供临床参考的指标，值得进一步研究[9]。

3.3 术前预测对该治疗的反应性 有助于实现个体化治疗。如何筛查适合RDN的高血压患者，如何进行RDN术前预测呢，主要观点如下：①Symplicity HTN-1研究中多因素分析发现，术前收缩压和应用交感神经阻滞药物可以预测RDN的反应性：术前应用交感神经阻滞药物提示患者可能对该类药物敏感，因此可能对RDN治疗的反应性良好；虽然已有多种检测方法评估交感神经功能状态，但都没有进入临床应用；在2012年RDN专家圆桌会上，北京大学人民医院心内科孙宁玲教授认为，对于顽固性高血压患者是否需要实施RDN，不能仅依据血压水平，还应判断是否存在交感神经兴奋性增高现象，应做必要的交感神经活性检查；反映交感神经兴奋的神经体液指标有：CA>正常值0.5~1倍；血浆肾素活性（PRA）增高；肌肉交感神经的去甲肾上腺素溢出率检查示增高；握力试验阳性；冷水激活试验阳性；在以上5项交感神经活性异常指标中至少有2项异常、同时伴3种以上常规降压药物治疗（包括利尿剂）血压仍控制不良并被24 h动态血压监测证实者，可以考虑实施RDN治疗；②针对肾动脉解剖变异患者的RDN消融技术的安全性：Symplicity HTN-1、2研究的入选患者均未包括肾动脉主支数≥2和肾动脉直径＜4.0 mm的患者；国内有研究曾对111例患者做肾动脉造影，发现其中有7例患者的肾动脉主支数≥2，并发现身高和肾动脉的直径呈正相关[10]，中国人身材相对较矮，在以后的研究中可能会发现有更多的不适于RDN的情况。目前国内外尚无在肾动脉解剖变异的患者实施RDN安全性的资料。经导管于肾动脉壁注入神经阻滞剂以阻滞交感神经纤维可能会适用于这些患者[11]。

3.4 手术方法的改进 非连续的螺旋状消融线可能会遗漏一些交感神经纤维，从而未能实现有效的去交感神经治疗。有研究提出，采用新的能源（如超声消融、冷冻消融）可能会解决这些问题：如果能够进行超声消融，实现环状线性消融，可能会实现完全去交感神经化；根据治疗心律失常的经验，与射频能源相比，采用冷冻能源消融可使患者的疼痛显著减轻，从而增加患者耐受性，增强消融强度，有利于实现完全去交感神经化[12]。

3.5 RDN治疗的进展 RDN是否有高血压之外的治疗作用？如应用于原发性高血压（依从性差、病程处于初期阶段），左室肥厚、充血性心力衰竭及慢性肾脏疾病的患者等。随着研究的深入，该疗法有可能延伸到其它治疗领域。对RDN治疗的高血压患者进行术后1个月和6个月的超声心动图随访，发现RDN不仅可以降低血压，还可以减轻心肌室间隔厚度和左心室质量，改善左心室的舒张功能和收缩功能，术后6个月时的益处更为显著[13]，这些益处除可能继发于血压改善之外，还可能与RDN改善高血压患者的糖代谢和胰岛素抵抗有关[14]。RDN对神经内分泌和心肌重构的改善作用，已有正在进行的Symplicity HF研究，旨在评价RDN治疗慢性心力衰竭的意义。

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