非酒精性脂肪性肝病治疗进展*

施军平 荀运浩

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是欧美发达国家和我国富裕地区第一大慢性肝病，已构成肝病领域的新挑战。在NAFLD漫长的病程中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是单纯性脂肪肝（NAFL）进展为肝硬化的限速步骤。现有的为数不多的动态肝活检资料和队列研究显示，NAFLD自然转归主要取决于其肝脏组织学的表现类型。NAFL患者肝病常呈静止状态（除非受到”二次打击”发生了NASH），随访10～20年肝硬化发生率仅为0.6%～3%，而NASH患者10年内肝硬化发生率为15%～25%。生活方式的修正是包括NASH在内所有NAFLD患者治疗的基础，药物治疗可选择性用于NASH人群，减肥手术主要适用于病态肥胖患者，目前我国开展不多。因此，本文主要就前两方面的研究进展作一介绍。

一、生活方式修正

2012年美国发布的NAFLD诊疗指南推荐：低热量饮食或结合锻炼减重可有效减轻肝脏脂肪变（推荐强度1级、证据质量A级）；体重减轻3%～5%即可改善肝脂肪变，但更大幅度（10%）的体重下降才能改善肝脏炎症（1B）；单纯体育锻炼可改善成人NAFLD的肝脂肪变，但对其他组织学病变的改善作用还有待评估（1B）[1]。

生活方式的改变能明显降低肝内三酰甘油（intrahepatic triglyceride，IHTG）含量，且能改善糖代谢和降低发生心血管病变的危险，但仅50%NAFLD患者能通过此方式获得7%以上的体重减轻[2]。陈力元[3]小组比较了基于社区的生活方式指导（营养师指导的个体化饮食和运动建议，首诊给出详尽的建议后再行定期访视和评估）与临床医师主导的日常处置模式（仅在首诊时由医师解释病情后给出减少糖脂食物摄入和增加运动的一般性建议）显示，在干预12个月后两组分别有64%和20%NAFLD患者肝脂肪变消退，IHTG分别较基线下降了6.7%和2.1%，体重分别下降了5.6千克和0.6千克。凡体重下降达到10%以上的患者有97%肝脂肪变消退，而体重下降较少（3.0%～4.9%）的患者肝脂肪变消退率也有41%。针对体育锻炼独立治疗作用的Meta分析显示，排除饮食因素的干扰后，运动可显著改善肝脏脂肪沉积，即使体重没有或仅轻度减轻[4]。Sullivan等[5]观察中等强度锻炼16周对肥胖的NAFLD患者脂肪代谢的影响显示，尽管体质量指数（body mass index，BMI）、体脂含量、肝脏极低密度脂蛋白/载脂蛋白B-100输出率无改善，但IHTG却下降了（10.3±4.6）%。

Nascimbeni等[6]提出了如下问题：饮食处方需要标准化还是仅给予一般性建议即可？何种运动方式或措施能更有效和持续可行？行为治疗对此帮助如何？禁止过量饮酒没有争议，但少量饮酒对NAFLD肝病进展的治疗性应用尚需观察。在临床实践中，干预措施的持续和可行性显然是达到治疗目的的基本前提。

二、药物治疗

药物治疗主要限于NASH患者。标准的药物治疗方案至今仍缺乏。根据发病机制，相关研究主要集中在胰岛素增敏剂、针对不同靶点的肝细胞损伤保护剂和抗纤维化药物以及适用于特定并发症的按需治疗药物上。荟萃分析显示，他汀类和多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）有助于改善肝纤维化，但能否延缓组织学进展尚需更多的研究；噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）能降低 NAFLD组织学病变活动度（non-alcoholic fatty liver disease activity，NAS）甚至延缓纤维化进展，改善糖脂代谢和炎症指标（吡格列酮还能辅助控制高血压），但常带来体重增加（4.8%）而影响远期疗效；抗氧化剂维生素E治疗两年能降低组织学病变活动度但可能会加重胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和高TG血症，大剂量使用也可能有增加心血管事件和前列腺癌发生的潜在风险[2]。

（一）维生素E PIVENS研究显示，维生素E能改善NASH患者肝组织学变化，减轻IR。合理疗程的药物联合或能带来更大的治疗获益[7]。Hoofnagle等从肝酶变化角度对PIVENS研究进行了再评价，发现维生素E治疗患者血清ALT复常率明显高于安慰剂组（48%对16%，P<0.001），NAS下降与获得ALT复常相关。体重下降（≥2千克）与ALT应答、NAS和纤维化改善相关[8]。D'Adamo等观察维生素E治疗肥胖青少年NAFLD患者的疗效显示，与单纯生活方式干预相比，联合维生素E治疗半年可明显改善氧应激和心血管事件的风险指标，但组织学应答、长期治疗的安全性及其在成人NAFLD患者中的类似代谢获益还有待证实[9]。

（二）法尼酸 X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂 鹅去氧胆酸是FXR的天然激动剂，INT-747（又称obeticholic acid，OCA）为其半合成衍生物，在新近发布的I期临床试验中，45例伴2型糖尿病（T2DM）的NAFLD患者被随机分为安慰剂组（n=17）、小剂量（25mg OCA，n=15）和大剂量治疗组（50mg OCA，n=13）进行为期6周的治疗，结果在低剂量胰岛素注射下，两个治疗组胰岛素敏感性（以高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评价）分别增加了28.0%和20.1%（平均24.5%，P=0.011），而对照组降低了5.5%。在大剂量胰岛素注射时的效应与此相似。OCA治疗的耐受良好，血清ALT和GGT明显下降，体重减轻。胆酸前体7α-hydroxy-4-cholesten-3-one和内源性胆酸为FXR激活的标志，在OCA治疗时，它们降低并伴LDL胆固醇和纤维生长因子19增高。在小剂量OCA治疗组肝纤维化无创评分系统（ELF test）计分下降[10]。针对NASH患者发起的IIb期临床试验的FLINT研究（计划纳入280例患者）将给出包括肝组织学结果在内的更详尽的证据[11]。

（三）肠道微生态制剂 肠道正常菌群在维持肝肠轴生理调控过程中作用重要，肠上皮细菌或宿主来源信号的失衡可打破肠道屏障功能，导致肠菌易位和肠源性内毒素血症，参与多种慢性肝病包括NASH的发病和肥胖个体低度慢性炎症的形成。益生菌和有助于肠道微生态重建的益生元等制剂可能会对延缓NAFLD患者的肝病进展和改善代谢异常有益[12，13]。Hitoshi等[14]报道，一种产酪酸盐的益生菌MIYAIRI 588可减轻胆碱蛋氨酸缺乏/左旋氨基酸充足饮食诱导的NAFLD大鼠肝脂肪变、炎症和纤维化。这类制剂的实际临床效果还需要验证，相关临床试验的开展也不充分，指望有限的益生菌解决所有的临床问题可能并不现实。

（四）PUFA 长链ω-3脂肪酸缺乏和ω-3/ω-6比值下降是导致NAFLD发病增加的主因之一。几项小规模的临床试验证实，补充ω-3脂肪酸能逆转因花生四烯酸来源的促炎性类花生四烯酸物质增加、肝脂代谢和脂肪组织代谢调控受损及慢性系统性炎症形成导致的肝脏病变[15～18]。就NAFLD的治疗而言，下面几个问题需要在将来的临床试验中解决：PUFA作为治疗药物使用时的合适剂量、疗程以及对肝脏不同组织学病变的作用可能存在的差别，另外鱼油制剂的标准化问题（即EPA和DHA含量）也需要解决[19]。

（五）胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂 GLP-1是一种由小肠L细胞分泌的肠促胰岛素，主要生理作用为刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制餐后糖原释放，延缓胃排空和诱导β细胞增殖。实验研究显示，GLP-1受体激动剂exendin-4和liraglutide等能促进脂肪酸氧化，减少脂质生成和改善糖代谢，并可能经肝细胞GLP-1受体直接改善肝脏胰岛素敏感性[20]。正在进行中的几项纳入伴有或不伴有T2DM的NAFLD患者的临床试验将给出答案（http://clinicaltrials.gov/）。

（六）其他 胰岛素增敏剂二甲双胍因改善肝组织学作用有限而不被推荐用于NASH患者的标准治疗，但它能改善NASH患者主动脉扩张指数和低脂联素血症，减少慢性肝病和T2DM患者肝细胞癌的发生，减少T2DM患者心血管事件和死亡率，因此它在相应高风险人群中的治疗价值需要重新评价[21，22]。他汀类药物已被证实能安全而有效地治疗伴高脂血症的NASH患者，并有向血脂正常但心血管事件高危患者扩大应用的倾向[23]。不同种类的护肝药物如水飞蓟素、磷脂酰胆碱单独或联合应用或与针对其他机制的治疗NASH药物的联合应用对降低肝酶有帮助，但能否改善肝组织学病变还需要观察[24，25]。

[1]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American Gastroenterological Association，American Association for the Study of Liver Diseases，and American College of Gastroenterology.Gastroenterology，2012，142:1592-1609.

[2]Musso G，Cassader M，Rosina F，et al. Ⅰmpact of current treatments on liver disease，glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）:a systematic review and meta-analysis of randomised trials.Diabetologia，2012，55:885-904.

[3]Wong VW，Chan RS，Wong GL，et al.Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease:A randomized controlled trial.J Hepatol，2013，59（3）:536-542.

[4]Keating SE，Hackett DA，George J，et al.Exercise and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Hepatol，2012，57:157-166.

[5]Sullivan S，Kirk EP，Mittendorfer B，et al.Randomized trial of exercise effect on intrahepatic triglyceride content and lipid kinetics in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2012，55:1738-1745.

[6]Nascimbeni F，Pais R，Bellentani S，et al.From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines.J Hepatol，2013，59:859-871.

[7]Bell LN，Wang J，Muralidharan S，et al.Relationship between adipose tissue insulin resistance and liver histology in nonalcoholic steatohepatitis:a pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis trial follow-up study.Hepatology，2012，56:1311-1318.

[8]Hoofnagle JH，Van Natta ML，Kleiner DE，et al.Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis.Aliment Pharmacol Ther，2013，38:134-143.

[9]D'Adamo E，Marcovecchio ML，Giannini C，et al. Ⅰmproved oxidative stress and cardio-metabolic status in obese prepubertal children with liver steatosis treated with lifestyle combined with Vitamin E.Free Radic Res，2013，47:146-153.

[10]Mudaliar S，Henry RR，Sanyal AJ，et al.Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology，2013，145:574-582.

[11]Adorini L，Pruzanski M，Shapiro D.Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis.Drug Discov Today，2012，17:988-997.

[12]Krajmalnik-Brown R，Ⅰlhan ZE，Kang DW，et al.Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation.Nutr Clin Pract，2012，27:201-214.

[13]Parnell JA，Raman M，Rioux KP，et al.The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance.Liver Ⅰnt，2012，32:701-711.

[14]Endo H，Niioka M，Kobayashi N，et al.Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats:new insight into the probiotics for the gut-liver axis.PLoS One，2013，8:e63388.

[15]St-Jules DE，Watters CA，Brunt EM，et al.Estimation of fish and omega-3 fatty acid intake in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2013，Jun[Epub ahead of print].

[16]Tanaka N，Sano K，Horiuchi A，et al.Highly purified eicosapentaenoic acid treatment improves nonalcoholic steatohepatitis.J Clin Gastroenterol，2008，42:413-418.

[17]Capanni M，Calella F，Biagini MR，et al.Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease:a pilot study.Aliment Pharmacol Ther，2006，23:1143-1151.

[18]Parker HM，Johnson NA，Burdon CA，et al.Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Hepatol，2012，56:944-951.

[19]Scorletti E，Byrne CD.Omega-3 fatty acids，hepatic lipid metabolism，and nonalcoholic fatty liver disease.Annu Rev Nutr，2013，33:231-248.

[20]Samson SL，Bajaj M.Potential of incretin-based therapies for non-alcoholic fatty liver disease.J Diabetes Complications，2013，27:401-406.

[21]Shargorodsky M，Omelchenko E，Matas Z，et al.Relation between augmentation index and adiponectin during one-year metformin treatment for nonalcoholic steatohepatosis:effects beyond glucose lowering.Cardiovasc Diabetol，2012，11:61.

[22]Chen HP，Shieh JJ，Chang CC，et al.Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner:population-based and in vitro studies.Gut，2013，62:606-615.

[23]Nseir W，Mograbi J，Ghali M.Lipid-lowering agents in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis:human studies.Dig Dis Sci，2012，57:1773-1781.

[24]Hajiaghamohammadi AA，Ziaee A，Oveisi S，et al.Effects of metformin，pioglitazone，and silymarin treatment on non-alcoholic fatty liver disease:a randomized controlled pilot study.Hepat Mon，2012，12:e6099.

[25]Loguercio C，Andreone P，Brisc C，et al.Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease:a randomized controlled trial.Free Radic Biol Med，2012，52:1658-1665.