非酒精性脂肪性肝炎：现状与未来*

陈东风 熊 吉

我国多个地区的肝硬化病因分析[1～7]发现，隐源性肝硬化的比例达到2.86%～4.07%，但是否为NASH所致，并未进行深入调查。因此，NASH的诊断和治疗是防止NAFLD发展为肝硬化和肝癌的重中之重。

到目前为止，并没有一个很好的机制学说能完全解释NAFLD的疾病进展过程。最为广泛接受的就是“二次打击”学说，但这一学说不能解释NAFLD发生早期启动肝细胞内脂质负荷过重引起的脂毒性的扳机环节是什么，细胞内脂质过量的感受器又是什么。除了“二次打击”学说外，内质网应激[8]和自噬[9]在NAFLD发生过程中的作用在近几年来也受到了越来越多的关注。不仅如此，研究者们也认识到NAFLD并非单一器官疾病，NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现，NAFLD的发生还能引起心脑血管疾病，导致肾脏功能的损害，影响生殖系统的功能，甚至引起肿瘤的发生等等。脂肪组织与NAFLD、肝肠轴、NAFLD与天然免疫系统之间的相互作用也是备受关注。细胞器之间的对话（cross-talk），如内质网与线粒体这两大代谢细胞器之间的对话，也逐渐为学者们所重视。除此之外，分子生物学家还从基因组学、蛋白质组学以及肠道微生物组学等方面展开了对NAFLD的研究。总的来说，NAFLD的发生机制十分复杂，并涉及全身多个器官，不可能单一地从某一角度来完全解释NAFLD的发生发展过程。组学研究将为我们探索NAFLD的发生机制带来更多的契机，是未来研究方向的重点。

诊断NASH的金标准仍然是肝活检，成人NASH的组织学定义是基于肝小叶中央区三种病变（即肝细胞脂肪变性、肝细胞损伤和炎症）混合存在。近年来，临床上围绕NASH的无创诊断开展了一系列的研究工作[10]。现有的NASH无创诊断方法主要分为影像学检查和血清学指标检测两个方面。影像学检查主要包括超声、CT和MRI等，并从定性和定量两方面来诊断NAFLD及判断其严重程度[11]。腹部超声检查NAFLD是非侵入性诊断，具有快捷方便的优势，临床上多以B超发现NAFLD。近年来，随着超声设备以及计算机等辅助技术的发展，超声定量诊断肝脏脂肪含量已成为NAFLD研究领域的一个热点。现有的超声定量肝脂肪含量的主要方法包括直方图法和背向散射积分法等。多排螺旋 CT在一些临床试验中用于定量评价肝脏脂肪含量和药物疗效研究，其诊断脂肪肝的准确率达97.9%。然而，CT可检测出的肝脏脂肪样变的阈值较高，不适合于早期的脂肪肝患者，而且肝脏CT值还受元素铁、肝糖原等多重因素的影响，加之该项检查的辐射伤害，CT不适宜于长期研究随访，也不适合儿童及对辐射敏感的人群。合并肝脏炎症但无纤维化的 NAFLD病人，其肝硬度要高于单纯脂肪肝，低于肝纤维化病人。磁共振弹性成像对肝硬度的测量能帮助从NAFLD病人中辨别出NASH。MRI弹性成像利用2.74kPa的阈值，从单纯的脂肪肝病人中区分出NASH病人，肝硬度指标具有较高的准确性（AUROC=0.93），其敏感度为 94%，特异度为 73%。另外，近年来兴起的1H磁共振波谱技术及波谱脂肪选择磁共振影像方法（Spectral fat-selective MRI）在肝脂肪定量方面也受到了研究领域的关注。未来关于NAFLD的影像学诊断技术不仅需要提高对NAFLD的诊断敏感性，而且还要能够鉴别NAFL、NASH以及发现NASH早期纤维化，更要适合应用于临床及大规模人群筛查[12]。

2012年美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[13]提出，细胞角蛋白-18（CK-18）有望成为诊断NASH的血清学生物标志物，但目前并不推荐为临床常规检测。NASH患者区别于NAFL的明显特征是肝细胞凋亡，NASH患者CK-18较NAFL明显升高。血清CK-18是NASH的独立预测因素，其预测NASH的曲线下面积（AUC）达到 0.93（95%CI:0.83～1.00），诊断 NASH的特异性和敏感性分别为99.9%和85.7%，在判断NAFLD严重程度及NASH的诊断方面有重要的临床价值[14]。但是，肝细胞凋亡是各种原因引起的肝细胞损伤的共性问题，CK-18还不能作为单个指标用于诊断NASH。未来用于特异性地检测NASH的血清生物标志物还需进行更多的探索。

治疗NASH的目的就在于防止或逆转脂毒性诱导的肝损伤。一方面，纠正胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症，减肥特别是减少内脏脂肪含量，具体措施包括节制饮食和体育锻炼，改变不良饮食和生活方式，应用胰岛素增敏剂和减肥手术。另一方面，阻止/逆转脂毒性诱导的肝细胞损伤，这点可通过抑制脂质过氧化和氧应激，或者通过使用抗感染、抗凋亡或其他保肝药物而实现[15]。NASH治疗的研究重点应放在将这两种方法最佳地联合用于某一具体的患者。代谢及心血管并发症的治疗和监测应该根据肝脏疾病治疗情况而实施。

关于减肥，目前认为体重下降3%～5%以上就可减轻肝脂肪变，但只有高达10%的体重下降才能改善肝脏炎症坏死程度[13]。但对于是否通过减肥手术来达到这一效果，目前的指南并不推荐。

现有的RCT研究主要围绕胰岛素增敏剂（如吡格列酮、二甲双胍）、抗氧化剂（如维生素E）、降脂药物、减肥药物等对NASH患者的治疗作用。对于胰岛素增敏剂，指南[13]认为二甲双胍不能改善成年NAFLD患者肝组织学病变，故不推荐用于NASH患者肝病的治疗；吡格列酮可推荐用于肝活检证实的NASH患者肝病的治疗，目前主要用于无糖尿病的NASH患者，且需明确其长期疗效及安全性。抗氧化剂维生素E（α-生育酚，800 IU/d）可以改善无糖尿病的成年NASH患者的肝组织学损伤，指南推荐维生素E为成年无糖尿病的NASH患者的首选用药；暂不推荐维生素E治疗合并糖尿病的NASH、没有肝活检资料的NAFLD、NASH肝硬化或隐源性肝硬化。指南也不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH。指南认为目前尚无足够证据推荐ω-3脂肪酸治疗NAFLD或NASH，但其可作为治疗NAFLD患者高甘油三酯血症的首选药物。同时，指南目前暂不推荐他汀类治疗NASH，除非有肝组织学改善作为治疗终点的临床试验证实其有效性。

总之，NASH的早期诊断和治疗在未来依然是该疾病需要迫切解决的核心问题。

[1]沈峰，范建高.非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展和热点回顾. 中国医学前沿杂志，2012，4（7）:25-28.

[2]茅益民，曾民德.加强非酒精性脂肪性肝病的临床和转化医学研究. 实用肝脏病杂志，2012，15（4）:273-275.

[3]Vernon G，Baranova A，Younossi ZM.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther，2011，34（3）:274-285.

[4]Michitaka K，Nishiguchi S，Aoyagi Y，et al.Etiology of liver cirrhosis in Japan:a nationwide survey.J Gastroenterol，2010，45（1）:86-94.

[5]Schütte K，Kipper M，Kahl S，et al.Clinical characteristics and time trends in etiology of hepatocellular cancer in Germany.Digestion，2013，87:147-159.

[6]Dancygier H.Nonalcoholic fatty liver.Versicherungs Medizin，2002，54（1）:11-15.

[7]郭堑，农村立.柳州地区肝硬化住院患者病因分析.中国现代药物应用，2010，4（16）:94-96.

[8]Pagliassotti MJ.Endoplasmic reticulum stress in nonalcoholic fatty liver disease.Annu Rev Nutr，2012，21（32）:17-33.

[9]Amir M，Czaja MJ.Autophagy in nonalcoholic steatohepatitis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2011，5（2）:159-166.

[10]Anna W，Arthur JM，Ariel E.Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis.Hepatology，2007，46:582-589.

[11]范建高，蔡晓波.非酒精性脂肪性肝病的无创诊断进展.临床内科杂志，2008，25（11）:728-730.

[12]夏明锋，高鑫.无创性诊断非酒精性脂肪肝的方法学进展.中华内分泌代谢杂志，2010，26（7）:623-626.

[13]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American association for the study of liver diseases，American College of Gastroenterology，and the American Gastroenterological Association.Hepatology，2012，55（6）:2005-2023.

[14]钟黄，李良平.非酒精性脂肪性肝病非侵入性诊断的研究及细胞角蛋白18的意义.国际消化病杂志，2010，30（5）:279-282.

[15]Ratziu V，Bellentani S，Cortez-Pinto H，et al.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.J Hepatol，2010，53（2）:372-384.