抑郁症发病机制的研究进展*

李 苒，高 杉，李 琳，张 敏，王 怡，于春泉

（天津中医药大学，天津 300193）

抑郁症是一种以持续情绪低落为主要症状的情感障碍疾病，是精神疾病中最常见的一种。其发病机制复杂，与遗传、环境、社会等各种因素有关，随着社会的不断发展，人们日常生活工作所面对的压力竞争日益加剧，抑郁症的发生有逐渐增加的趋势，因而对抑郁症机制的研究也愈发重要。为此本文对抑郁症发病机制涉及的单胺类、受体、神经内分泌、细胞分子等多方面的新进展进行了综述。

1 单胺类假说

在20世纪对抑郁症的研究中，“单胺类假说”这一重大贡献被提出，并据此建立了目前对抑郁症治疗的根基。此假说提出抑郁症是由于患者脑内中枢和外周5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）等单胺类神经递质下降或缺乏所致。所以，目前治疗抑郁症的大部分药物都以5-HT或NE为靶点，通过增加突触间隙单胺类神经递质的利用率来发挥作用。现有药物如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）等主要是通过改善情绪、心境来有效的缓解患者的症状[1]。目前存在的主要问题是现有的抗抑郁药物并非对所有患者均有效；抗胆碱作用又对心血管有一定的不良反应；患者需长期服药但此类药物的长期使用依从性又较差[2]。此外部分抑郁症患者伴有自杀倾向，而这类药物在治疗3～5周后才可发挥作用，因而该潜伏期的存在对这些患者而言具有一定的潜在风险。因此，研发快速起效的新型抗抑郁药物刻不容缓。

2 受体假说

为了解决单用单胺假说很难解释抗抑郁药用药起效缓慢而对神经递质发挥作用快的这一矛盾，受体假说被提出，即脑中NE/5-HT受体敏感性增高引发抑郁症，其中以5-HT受体功能改变为主。有资料显示一部分抗抑郁药物有下调肾上腺素受体和5-HT受体敏感性的作用[3]，并且随着抗抑郁药物的给予和症状的改善，5-HT或NE含量逐渐提高。神经递质发挥作用主要与受体有关，其中在抑郁症的发病和治疗中均有重要作用的为NE受体和5-HT受体。抑郁症的发生与5-HT1A受体和5-HT2A受体功能不平衡有关，5-HT受体拮抗剂可增强5-HT摄取抑制剂在抗抑郁方面的作用[4]。因此，神经递质或受体失调，均可能导致抑郁症的发生。

随着神经生物化学理论的发展现，研究者发现抑郁症的病理生理过程中有更多受体的参与，且可作为开发新型抗抑郁药的作用靶点，下面主要介绍谷氨酸受体、促肾上腺皮质激素释放激素受体、神经激肽受体和糖皮质激素受体。

2.1 谷氨酸受体 在所有类型的神经元上几乎都有谷氨酸受体的存在，其主要类型分为离子型、代谢型和自身受体3种，其中离子型和代谢型均为突触后受体，而自身受体为突触前受体。像N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体以及海人藻酸受体家族等这样的离子型受体传导信号都是利用阳离子通过离子通道传导。而代谢型受体是通过细胞内第二信使系统发挥作用的，这种受体包括分为3组的G蛋白偶联的受体家族，而其中NMDA受体、AMPA受体以及代谢型受体1组（mGluR1和mGluR5）在近年来抑郁症的发病机制的研究中最受关注[5]。

2.1.1 NMDA受体 抑郁症的产生和治疗与一些存在于NMDA受体复合体上用以传导信号的特殊结合位点相关。而脑内谷氨酸含量升高，NMDA受体适应性下调可能导致抑郁症患者脑内海马组织的NMDA受体的mRNA表达下调。还有些抗抑郁药通过改变结合位点的性质，影响离子通道开放选择性的增加了NMDA受体拮抗剂所诱发的自发性运动亢进来起到抗抑郁的作用。NMDA受体复合体可因为反复的抗抑郁药给药和电休克发生适应性改变，而这些改变可能会导致NMDA受体的功能降低[6]。

2.1.2 AMPA受体 AMPA受体共有4个亚型（GluAl～GluA4），可与G蛋白、有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）等多种信号转导元件偶联。AMPA受体在激活后通过刺激MAPK通路可以发挥抗抑郁的作用，有研究显示AMPA受体因为受体增强剂LY392098发挥的作用可能使脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养物质增加，从而使神经发生适应性改变来改善抑郁症状，所以其增强剂可对啮齿类抑郁动物模型发挥抗抑郁作用。因此AMPA受体的正性变构调节剂可作为抗抑郁药的一种新类型[7]。

2.1.3 代谢型谷氨酸受体 代谢型受体与促离子型谷氨酸受体相比效果较慢但也较稳定。mGluR敏感性的适应性在服用抗抑郁药后降低。长期的抗抑郁药使受体敏感性适应性降低的途径为：其可以通过mGluR1使腺苷酸环化酶的刺激降低，与此同时也可以使脑内海马组织CA1区磷酸肌醇的产物减少，从而减少作为第二信使的二酯酰甘油和三磷酸肌醇的生成，使磷酸肌醇信号转导系统发生变化[7]来发挥作用。研究发现，长期服用丙咪嗪可使在海马切片上的mGlu2/3受体功能增强和表达增加。另外，小剂量的选择性mGlu2/3受体拮抗剂LY379268与丙咪嗪联合使用可以将经典抗抑郁药的起效时间缩短[8]，因为这种给药方式使β受体下调的时间比单用丙咪嗪更短。

2.2 神经激肽受体 神经激肽包括神经激肽P、神经激肽A以及神经激肽B，而NK1、NK2和NK3受体是它们相应的受体。这三种受体都可与G蛋白偶联，其中的NK1受体拮抗剂因其可显著改善抑郁症状而较受关注，而阻断NK1受体能增加大鼠脑内海马组织5-HT的传递[9]，据推测这是其改善抑郁症症状的原因。NK1受体拮抗剂在动物实验中抗抑郁作用显著，又有良好的安全性耐受性，且发生不良反应少，所以可作为研发抗抑郁药的新方向。此外，NK2受体拮抗剂SR248968和NK3受体拮抗剂SR2142801都具有抗抑郁的效果[10]，表现为两者在小鼠强迫游泳实验中均可减少不动时间。

2.3 促肾上腺皮质激素释放激素受体 下丘脑神经肽促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌增加可影响抑郁症中应激激素的变化，CRH1受体在脑中脑干、皮质、杏仁核等许多区域有分布，这就为CRH调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应提供了条件，CRH1受体所受的刺激在CRH分泌增多时增强，因而导致焦虑和抑郁的发生，抑制CRH1受体则可解决这一问题，因而CRH1可看作是治疗抑郁症的潜在靶点[11]。此外，类似抑郁的行为存在于CRH2基因缺乏的小鼠，且用这种小鼠进行实验更加可靠，例如Antalarmin能使这种小鼠在强迫游泳实验中的不动时间减少[12]。

2.4 糖皮质激素受体 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）在经过长时间的应激后会功能亢进而导致抑郁。脑内海马组织内含有大量的糖皮质激素受体（GR），因而海马组织通过GR可以抑制应激过程中亢进的HPA轴，使其恢复到原始水平。目前一些实验可以证明动物在抑郁症造模后脑内的GR基因水平与对照组相比有显著的降低[13]。另外，应用干扰素α也会导致抑郁症，其机制与体内GR基因水平下降相关。GR和5-HTR1A的mRNA的表达会因干扰素的使用而减弱，且TCAs和氟西汀可拮抗这种作用，且这一现象已被Cai等[14]所做的实验证明。

3 神经内分泌假说

20世纪70年代以来人们发现HPA轴也参与了抑郁症的病理机制，研究显示其在抑郁症的发病机制中发挥着重要作用，具有调节应激反应的关键作用，而且部分抑郁症症状和体征的出现也以其为共同通路。抑郁症患者常出现HPA轴亢进，致使皮质醇过度分泌，其分泌昼夜节律也有改变，进而损伤患者脑内的海马神经元，导致认知能力下降[15]。抑郁症患者HPA轴功能的亢进，主要表现为促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增强以及促甲状腺释放激素（TRH）兴奋试验迟钝等[16]，且现已发现HPA轴的损害在难治性抑郁症患者中更严重。另外慢性应激大鼠血浆中也常出现以皮质酮显著升高为标志的HPA轴活化现象[17]。HPA轴活化发挥作用的步骤是下丘脑先通过垂体门脉系统把下丘脑调节肽运送到垂体来调节腺垂体的分泌，然后在调节肽的作用下腺垂体释放ACTH，最后作用于肾上腺皮质通过释放肾上腺皮质激素到全身[18]。

4 神经元损伤假说

抑郁症的发病与海马神经细胞的凋亡、海马体积缩小以及部分神经元丢失有关。现已发现许多急性或慢性的应激刺激都可使海马组织中BDNF的表达减少[19]。研究表明抑郁症患者脑BDNF血清水平与正常人群相比明显下降，但在抗抑郁药的治疗下可显著增加。Lee等[20]经过研究发现，在血清BDNF水平的比较当中，重性抑郁障碍（MDD）患者比正常对照组有明显降低。抑郁症患者的血清BDNF水平比正常对照组偏低的情况在经过抗抑郁药治疗后可以得到改善，这一情况则在Huang等[21]的实验中得以证明。另外，在经过对两千余例抑郁症患者和相应对照人群的BDNF基因型统计后，可以得出BDNF基因与抑郁症发病相关的结论[22]。研究发现BDNF可通过丝裂原活化蛋白激酶等通路调节脑细胞的生长、分化、存活和抗凋亡作用，而抗抑郁药发挥抗抑郁的作用则可通过调节脑中BDNF基因表达和增加海马区胞外游离BDNF浓度来实现。例如将BDNF注入海马齿状回可以使抑郁症动物模型在强迫游泳等实验上表现出抗抑郁的活性[23]。

5 细胞分子机制假说

目前，cAMP-PKA-CREB-BDNF通路、NO-cGMPPKG通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等通路是抗抑郁药物作用机制相关细胞信号转导的主要通路。虽然上述信号转导通路都与抑郁症有一定的联系，但大多只有在理论上的探索，而缺少确切的证据来证明它们的药理学机制，现在国内外学者研究较多的抗抑郁作用通路主要是cAMP-PKACREB-BDNF通路与NO-cGMP-PKG通路[24-25]。

5.1 cAMP-PKA-CREB-BDNF通路 cAMP通路是研究得最早、最为透彻的抗抑郁药信号转导通路，其功能减退可引发抑郁，而亢进则能引起躁狂。多数抗抑郁药可以通过引起脑内5-HT和NE浓度增加及5-HT和NE与G蛋白偶联受体结合来激活cAMP通路。cAMP-PKA-CREB-BDNF通路是通过腺苷酸环化酶激活催化三磷酸腺苷（ATP）生成环磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶 A（PKA），使得 cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化水平增加从而调节BDNF等基因的表达来发挥抗抑郁的作用。比如罗列普拉（Rolipram）就是根据cAMP-PKA-CREBBDNF通路研发出来的，其通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4）的活性，提高cAMP的浓度，增加PKA的活性，上调CREB的磷酸化水平进而调控下游一系列蛋白的表达，起到抗抑郁作用[26]。现有研究表明额叶皮层腺苷酸环化酶活性、G蛋白亚基水平以及CREB的表达在重症抑郁症患者中均有所下降；而前额叶皮层cAMP和PKA的活性在抑郁症患者中有所降低，海马和前额叶皮层Rap-1、Epac的表达与正常人相比也有下降[27]，其中神经保护的重要分子是Rap-1，其可由cAMP通过Epac激活，而PKA也会对Rap-1的表达产生影响。此外分布于脑细胞膜脂质筏区的Gsα亚基在自杀死亡的抑郁症患者中有所增加，使其激活腺苷酸环化酶的能力降低[28]。这些研究结果均显示了抑郁症中cAMP通路功能的下调。

5.2 NO-cGMP-PKG通路 NO-cGMP-PKG通路是通过抑制鸟苷酸环化酶的活性、降低一氧化氮（NO）的浓度或抑制磷酸二酯酶活性来降低异常升高的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度，进而起到减轻抑郁的目的，例如小檗碱等一氧化氮合酶抑制剂就是通过NO-cGMP-PKG细胞信号转导通路来发挥其抗抑郁的作用[29]。从王景霞[30]等的实验亦可知芍药苷发挥抗抑郁的作用与其可以下调NO/cGMP通路有关，其途径可能是通过减少过量的NO来降低神经毒性，减少神经元的萎缩及坏死，最终实现抗抑郁作用。但是目前具体的作用环节和靶点还无法确定，需要以后的进一步研究。

抑郁模型也存在着NO水平低下这一点在da Silva GD等的研究[31]中得以证实，而韩焱晶[32]所做实验的结果中，抑郁症模型组的大鼠海马CA3区一氧化氮合酶（nNOS）的表达明显降低，但其表达水平在电针治疗后得到提高，表明通过NO-cGMP-PKG通路能够起到抗抑郁的作用。NO有着复杂的来源和特殊的双重效应，使其发挥的各种作用也不尽相同，现有研究已证实nNOS在抑郁症中有至关重要的作用，nNOS与抑郁症之间的关系值得在以后的研究继续关注，可以考虑从不同时段对3种来源的NOS及其可能的上游激活物进行一并观测，再对NO进行含量测定，以便得出NO在抑郁发病中的具体作用。

5.3 MAPK通路 MAPK通路与BDNF和生长因子相关的抗抑郁作用有关。细胞生长、增殖和凋亡等生理过程中均有MAPK通路的参与，且其可以影响神经突触可塑性。现已经确定的5条MAPK通路分别为c-JunN端激酶（JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）、调节激酶（ERK1/2）、ERK5、ERK3/4 和 p38，其中与抑郁症关系最为紧密的是其中的调节激酶通路，其关键蛋白为MEK和ERK[33]。调节激酶通路信号级联反应的过程大致是激活一种小分子G蛋白RAS来活化MAPK激酶激酶，然后再活化MAPK激酶、ERK1/2、核糖体S6激酶，从而通过使CREB磷酸化来调节基因转录起到生物学效应[34]。此外，MEK、ERK和CREB可以通过双重特异性磷酸酯酶（DUSPs）去磷酸化失活。而且急、慢性电休克治疗可以提高DUSP1、DUSP2和DUSP6在大鼠脑内前额叶皮层和海马的表达，说明抗抑郁药所引起的ERK、CREB活性增加可被DUSP消减[35]，因此阻断DUSPs也是提高抗抑郁效应的一种途径。

6 其他机制假说

目前抑郁症的发病机制还存在很多其他假说，这些假说均能从一些方面阐述抑郁症的发病机制，例如细胞因子、内分泌激素及兴奋性氨基酸假说等。近年来研究认为免疫激活引起的细胞因子分泌增多可能与抑郁症的发生有关[36]，因此提出了“细胞因子假说”。该假说认为抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍。细胞因子是免疫细胞分泌的生物活性蛋白，其通过作用于大脑，对单胺递质、HPA轴起作用，影响神经可塑性等方面引起抑郁症的发生。此外，细胞因子缺失或其受体缺失会产生抗抑郁作用，且其在临床治疗上对难治性抑郁症有重要意义，值得继续研究[37]。

另有报道抑郁症的发生与内分泌系统功能改变密切相关，甲状腺激素、雌激素等一些内分泌激素在抑郁症的发病中也可以发挥作用，例如在治疗女性抑郁症时采用解郁方会有显著效果，服用解郁方后体内雌激素水平较前显著提高，表明利用解郁方调节内分泌的作用可能利于治疗女性抑郁症[38]。

兴奋性氨基酸γ-2氨基丁酸（GABA）为脑内主要的抑制性神经递质，有研究发现抑郁症患者存在GABA能功能不足，这一观点可在抑郁的动物模型中得到验证。此外还有学者测定了抑郁症患者脑内GABA浓度，与正常人相比抑郁症患者大脑枕叶皮质GABA浓度降低明显，且经过5-HT再摄取抑制剂抗抑郁治疗后，其浓度有所上升，因此可以认为脑内兴奋性/抑制性神经递质比率的改变确实对抑郁症患者造成了一定影响[39]。此外，谷氨酸（Glu）也是兴奋性氨基酸，且是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质，其能激活多种不同的受体来发挥不同的生理功能[40]，而神经细胞膜上的NMDA受体会被过量的Glu激活，从而使Ca2+通道开放，Ca2+大量内流，最终致使神经元变性、死亡[41]。

7 问题与展望

关于抑郁症的发病普遍认为是遗传、心理、社会环境等多因素共同作用的结果，可见抑郁症的内分泌、免疫等功能的紊乱发病可能是精神心理因素作用于神经系统引起的，因而心理治疗也极其重要。近年来虽然为揭示其可能的发病机制做了许多不同研究，但抑郁症的病因机制非常复杂，仅从单一方面进行研究很难得到对所有现象的全面解释，也不能系统的阐明其发病机制，但是随着抑郁症研究的逐渐深入，必将进一步的揭示其机制[42]。总之，抑郁症发病机制的研究还处于探索之中，还需要笔者不断的努力。今后的研究应从多层次综合研究，例如细胞及分子基础、神经生理和病理、心理和环境等因素，这些因素互相关联影响，若要彻底了解抑郁症的机制，必须全面考虑这些致病因素。

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