TACE治疗78例巨块型肝癌临床疗效观察

马 坤，梁 定，郭山峰，张元朝，刘文贵，汪有锦，李正军，沈湘蕾，柏成芳

（南京中医药大学附属医院放射介入科，江苏 南京 210029）

肝癌是全球第5位、我国第2位常见的癌症。由于其发病隐匿、侵袭性高，多数患者在确诊时已为中晚期，存在肝内播散、远处转移或伴有肝硬化，仅15%～30%患者能接受根治性切除手术，但术后复发率高，整体生存期约3～4个月。巨块型肝癌是原发性肝癌的常见类型，肿瘤直径一般≥5cm，可呈单块、融合块及多块状，发现时常因肿瘤巨大、多属中晚期而失去手术切除的机会。现回顾性分析我院2010年1月～2012年12月经TACE治疗的不宜手术切除的巨块型肝癌患者78例，探讨TACE在巨块型肝癌治疗中作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组78例中，男56例，女22例；年龄27～76岁，平均57.2岁。63例有乙型肝炎病史，2例有丙型肝炎病史，实验室检查AFP定量明显升高者65例。入选标准：符合全国肝癌诊疗规范标准[1]、肿瘤直径≥5cm、肝功能 Child-Pugh分级为A级或B级、门静脉主干未完全闭塞、无肝内转移外的其他脏器转移、无外科手术切除适应证。术前体力活动状态美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）评分[2]均为0～2分。每次介入治疗前均对患者的术前情况进行评估，术后每间隔4～6周根据影像学复查及临床相关指标决定是否再次行介入治疗。78例均有效随访，随访时间3～36个月。

1.2 仪器与方法 使用岛津DIGITEX＆plus 2400DSA，患者取仰卧位，常规消毒铺单，用2%利多卡因行一侧腹股沟区局部麻醉。采用Seldinger技术行股动脉穿刺成功后，引入鞘管及5FRH导管，在DSA透视监控下，超选择插管进入肝脏肿瘤供血动脉内行化疗栓塞术。化疗药物方案及剂量为伊立替康125mg／m2、奥沙利铂75mg／m2、氟尿嘧啶（5-FU）650mg／m2，其中奥沙利铂、5-FU 及1／2量伊立替康予稀释后分别经动脉缓慢局部灌注，余1／2量伊立替康与超液态碘化油10～30ml制成混悬液后行肿瘤动脉栓塞治疗。剂量以目标血管基本闭塞、血流明显减缓为标准，部分患者予明胶海绵颗粒加强栓塞。介入治疗术后予一级护理、心电监护、指脉氧监测，予保肝、抑酸、止吐、充分水化等对症支持处理，以减轻化疗栓塞后的不良反应。

1.3 统计学方法 所获数据采用SPSS 19.0统计软件进行处理，介入术前与术后3个月肿瘤指标血清AFP值比较采用配对资料t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义；生存率计算采用寿命表法。

2 结果

本组78例，介入治疗总例次256次，每例介入次数1～9次不等。术中单次超液态碘化油用量为10～30ml，介入成功率100%，无严重并发症及围手术期死亡发生。

2.1 影像学表现

2.1.1 DSA造影表现 本组术中造影均表现为肝脏巨大肿瘤染色及丰富的肿瘤血管，其中单发肿块或伴卫星灶58例，多发肿块（部分有融合）20例。肿瘤供血动脉为单纯肝动脉61例、单纯肠系膜上动脉分支（代替肝动脉）7例、肝动脉伴肠系膜上动脉6例、肝动脉伴膈动脉4例。伴有门静脉癌栓者11例，下腔静脉内癌栓侵及右心房1例，肝动脉－门静脉瘘者9例行明胶海绵颗粒堵瘘后碘化油栓塞；栓塞术后造影示肿瘤染色及肿瘤血管均基本消失（见图1）。

2.1.2 CT或MRI表现 肝脏病灶大部分位于肝右叶（64例），少部分位于肝左叶（14例，见图2a），肿瘤直径5.5～18.5cm，部分巨块型低密度病灶周围见多发小结节卫星灶。MRI表现为肝脏团块状长T1长T2异常信号；CT增强扫描可见典型的对比剂“快进快出”表现。

2.2 疗效 介入治疗术后1个月，大部分患者肝区不适、腹胀、乏力、食欲不振等临床症状得以改善。术后3个月肿瘤体积缩小达10%～50%者38例（48.7%），CT复查示碘油沉积良好，表现为碘油完全充盈或少量缺损型，其中3例介入术后肝脏病灶缩小行2期外科肿瘤切除术（见图2b，3）；肿瘤体积无明显进展者34例（43.6%），可见瘤体内部分碘油缺损；5例（6.4%）病灶持续进展，术后出现新发肝内子灶，4例术后新发其他脏器转移，分别为2例肺转移、1例肾上腺转移、1例左髂窝转移，其中1例单发肺转移行肺部转移灶射频消融治疗。

介入治疗术后3个月AFP值较术前降低者54例，其中恢复至正常水平者15例，1例3个月内死亡。术前 AFP值为（1271.56±135.34）ng／ml，术后3个月为（463.28±78.97）ng／ml，两者行配对资料t检验，差异有统计学意义（t＝4.26，P ＜0.05）。总体TACE术后6个月、12个月、24个月、36个月生存率分别为 84.2%、71.6%、47.3%、25.7%。

3 讨论

目前肝癌的治疗方法较多，早期小肝癌可手术切除，但对不能手术切除的中晚期肝癌患者，过去30多年来，其生存率一直没有大的提高[3]。巨块型肝癌由于发现时多属中晚期而失去手术切除的机会，预后较差，而且即使能根治性切除，术后的高复发率仍是肝脏外科最为棘手的问题[4]。TACE应用于肝癌临床治疗以来，疗效确切，术后1、2年生存率可达82%、63%[5]，目前已公认为是肝癌姑息性治疗最有效的方法之一。本组对78例不宜手术切除的巨块型肝细胞癌行TACE治疗，疗效满意。

TACE治疗需要准确的超选择插管以及栓塞所有肿瘤供血动脉，使肿瘤完全坏死，影像学表现为病灶内碘油沉积均匀致密，血管造影显示肿瘤血管完全中断、肿瘤染色完全消失。然而对于巨块型肝癌患者，其肝功能储备差，且常伴有乙型肝炎、肝硬化等基础疾病，或合并有门静脉癌栓、肝动脉－门静脉瘘、肝动脉－肝静脉瘘等，所以必须根据患者的肝功能、全身状况和年龄等调整化疗药物及栓塞剂的用量，进行适度的TACE治疗。对肝功能差、体质虚弱或正常肝脏体积较小的患者应减少化疗药物及栓塞剂的用量，或分次栓塞；对肝硬化患者或普通导管超选择插管困难时，可考虑应用微导管，在控制肝脏肿瘤的同时尽量避免或减轻正常肝脏化疗栓塞后坏死变性及肝硬化的进展，保护肝功能，结合术后辅助保肝、活动性肝炎患者抗病毒治疗，提高患者的生存期。

目前国际上多项随机对照试验研究[6]认为，传统的系统全身单药或联合化疗虽然能提高肿瘤的应答率，但并不能延长肝癌患者的总体生存期。本组选用新一代喜树碱内细胞毒性药物伊立替康联合奥沙利铂及5-FU行肝动脉化疗栓塞，以期进一步提高肝癌患者的疗效。

伊立替康在20世纪80年代初期由日本Yokokura首次合成，为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，它与Top－Ⅰ-DNA形成的复合物结合，并稳定此复合物，从而使断裂的DNA单链不能重新结合，阻滞DNA复制及RNA合成，为细胞周期S期特异性药物。它作为一种水溶性喜树碱类前体药物，具有杀瘤活性强、不良反应小等优点。体外实验[7]提示，伊立替康有较高的体外抗肝癌活性，敏感性（44%）高于丝裂霉素（14%）、表阿霉素（12%）、顺铂（8%）及5-FU（4%）等。Ohtsubo等[8]报道临床应用伊立替康肝动脉灌注化疗对进展期肝癌有确切疗效。本组78例不宜手术切除的巨块型肝癌患者术后1、2年生存率为71.6%、47.3%，临床治疗效果满意，但长期疗效尚需更多患者的随访与随机对照研究证实。

本组介入术后5例出现新发肝内子灶，4例新发其他脏器转移（肺部、肾上腺、左髂窝）。TACE术后转移可能与介入治疗术前肝内门静脉癌栓或门静脉内已有早期转移存在有关；HBsAg阳性、肝功能差也是肝癌TACE术后转移的危险因素[9]。原发性肝癌是典型的富血供肿瘤，肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础和先决条件[10]。近来研究[11]表明，TACE术后残瘤组织内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达明显增高，TACE术后所致的缺氧、营养缺乏和组织坏死等肿瘤微环境的改变均可诱导血管内皮细胞和残余癌细胞大量分泌VEGF，使肿瘤微血管增生，导致栓塞后肿瘤组织侧支循环的形成，而降低栓塞效果。有学者[12]采用血管内皮生成抑制素行肝动脉灌注，从而抑制肿瘤血管的增殖，以期降低肝癌的复发与转移率，效果尚难定论，需进一步研究论证。

肝癌TACE术后复发与转移是个十分复杂的过程，其影响因素还包括肿瘤增殖的活性增加，抗凋亡基因的表达，黏附因子、多药耐药基因及端粒酶的异常表达等。TACE术后定期、长期随访也是一个重要的环节，针对AFP阳性肝癌患者，TACE术后通过AFP的动态监测及CT或MRI等影像学检查能够较及时发现病灶复发及进展情况。鉴于肝癌病变进展、复发转移的复杂性，深入研究其复发、转移的机制，寻求有效的抗复发和转移的治疗措施成为当今肝癌研究中的热点。有学者[13]应用TACE联合无水乙醇或乙酸注射、氩氦刀介入治疗、微波消融、125I粒子组织间植入及基因靶向治疗等方法治疗巨块性肝癌，均取得了一定的疗效。可以预期，随着新型介入栓塞剂及抗肿瘤药物的不断出现，TACE将成为巨块型肝癌治疗的重要方法。

[1]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（10）：929-946.

[2]Martin R，Geller D，Espat J，et al.Safety and efficacy of trans arterial chemoembolization with drug-eluting beads in hepatocellular cancer：a systematic review[J].Hepatogastroenterology，2012，59：255-260.

[3]Abou-Alfa GK，Huitzil-Melendez FD，O＇Reilly EM，et al.Current management of advanced hepatocellular carcinoma[J].Gastrointest Cancer Res，2008，2：64-70.

[4]Lai EC，Lau WY.The continuing challenge of hepatic cancer in Asia[J].Surgeon，2005，3：210-215.

[5]Shin SW.The current practice of transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Korean J Radiol，2009，10：425-434.

[6]Lee HS.Management of patients with hepatocellular carcinoma and extrahepatic metastasis[J].Dig Dis，2011，29：333-338.

[7]陈涛，楮忠华，刘建平，等.体外化疗药物敏感实验对指导原发性肝癌个体化疗的临床意义[J].癌症：英文版，2005，24（8）：1018-1022.

[8]Ohtsubo K，Watanabe H，Tsuchiyama T，et al.Advanced hepatocellular carcinoma treated effectively with irinotecan via hepatic arterial infusion followed by proton beam therapy[J].J Infect Chemother，2009，15：316-321.

[9]高建，李孝生，沈薇，等.干扰素联合肝动脉化疗栓塞治疗HB-sAg阳性的肝癌患者疗效和预后探讨[J].中华肝脏病杂志，2004，12（8）：460-462.

[10]Minata M，Harada KH，Kudo M，et al.The prognostic value of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma for predicting metastasis after curative resection[J].Oncology，2013，84Suppl 1：75-81.

[11]Hsieh MY，Lin ZY，Chuang WL.Serial serum VEGF-A，angiopoietin-2，and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization[J].Kaohsiung J Med Sci，2011，27：314-322.

[12]Bao Y，Feng WM，Tang CW，et al.Endostatin inhibits angiogenesis in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization[J].Hepatogastroenterology，2012，59：1566-1568.

[13]Gao F，Gu YK，Fan WJ，et al.Evaluation of transarterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol ablation for large hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2011，17：3145-3150.