药物临床试验记录文件中常见问题及规范实施办法探讨

汶 柯，白 楠，梁蓓蓓，曹 江，梅和坤，王 睿，王 冬，王 瑾（解放军总医院药物临床研究中心，北京 100853）

药物临床试验是新药研发过程中的一个重要阶段，其结果是药品注册上市的主要依据。为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全，药物临床试验的全过程应严格按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）进行。按照药物临床试验流程，首先是数据的采集记录，然后是数据的报告与处理。准确、完整及真实的记录是GCP的基本要求，也是评价药物或临床干预措施安全有效的依据。虽然GCP对记录文件作了相应规定，然而具体细节怎么做、如何避免问题出现却没有具体阐述。药物临床试验记录文件包括源文件和病例报告表，源文件是临床试验数据记录的第一手资料，是试验重建和评估所必需的数据源头，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于源文件。源文件包括知情同意书、受试者原始医疗文件（如病历或研究病历，包括理化检查报告等）、试验用药登记表、严重不良事件报告表、受试者鉴认编码表等[1]。根据笔者长期从事药物临床试验质量控制工作及多次接受药监部门检查的经验，对目前药物临床试验记录文件中存在的常见问题做一概述，并结合这些问题对符合GCP要求的规范实施办法进行探讨。

1 常见问题及规范实施办法分析

1.1 知情同意书

知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。GCP在第三章“受试者的权益保障”中详细叙述了知情同意书的重要性。

常见问题：（1）知情同意书缺失（特别是筛选失败的受试者）；（2）新版本的知情同意书未在伦理备案前就已使用；（3）知情同意书留存副本；（4）知情同意书中受试者和研究者签字日期不一致；（5）知情同意书代签，而代签者未注明与受试者关系；（6）知情同意书填写漏项：无受试者和（或）研究者联系电话，或者仅有签字而无签字时间；（7）知情同意书的签署时间在参加临床试验之后；（8）获得知情同意的研究者未得到“获取知情同意”授权。

符合GCP要求的规范做法：（1）知情同意书应先经过伦理委员会审批后再使用；（2）所有受试者都应在试验前接受知情同意过程，研究者、受试者双方签署知情同意书并注明签字日期，填写不可有漏项；（3）签署知情同意书后，受试者保存副本，研究者保存原件，双方应妥善保管已签署的知情同意书，若遗失，研究者应联系受试者并出具相关书面说明；（4）对于无行为能力、儿童以及有阅读、书写障碍的受试者，可由法定监护人代签知情同意，但是必须注明代签者与受试者的关系；（5）获取知情同意的研究者应是研究单位主要研究者授权“获取知情同意”的研究者，研究生、进修医生、研究助理无权参与。

1.2 受试者原始医疗文件

GCP第四十八条规定：“病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。”。受试者病历是最重要的医疗行为原始记录，门诊受试者由于普通门诊病历的局限性，常需要专门制定符合试验方案要求的研究病历[2]。

常见问题：（1）方案规定的某项化验无法溯源；（2）检验报告单与检验科存根不一致（包括姓名、性别及检测时间）；（3）门诊病人的门诊病历记录不全或者没有研究病历补充而无法溯源医疗情况；（4）受试者某项化验值超出方案规定或者正常值范围，研究者未做出临床判断；（5）受试者检查单记录结果与原始医疗文件记录不一致；（6）受试者合并用药未在原始医疗文件上记录；（7）对于受试者试验期间严重不良事件（SAE）或死亡原始记录过于简短草率；（8）某些化验单为热敏纸打印字迹模糊无法辨认。

符合GCP要求的规范做法：（1）研究者应严格遵循研究方案入排标准规定，于规定日期进行相关化验检查并记录，保证受试者的安全及试验数据的真实性和完整性。对于化验单异常值应做出相应的临床判断并在原始文件中标明，若是不良事件应及时记录并进行追踪，若不符合试验规定标准（不符合入排标准、化验值异常）应与统计部门合理判断是否剔除；（2）研究者应按照方案规定详细记录受试者合并用药情况，包括合并用药的药品名称、每日用药剂量、开始和停止的日期、合并用药的原因、以及非药物治疗的名称、适应证、开始和停止日期[3]。若受试者合并用药不属于方案允许药物，研究者应与统计部门合理分析该受试者是否剔除；（3）若研究者得知受试者死亡，应跟踪判断受试者死亡原因，若为疾病进展死亡，则应在原始医疗文件上详细记录疾病进展情况；若非疾病进展死亡，则应在得知后24 h内填写严重不良事件记录表格上报药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并判断其与试验药物的关系；（4）门诊受试者需要专门制定符合试验方案要求的研究病历或者完善记录门诊病历；（5）对于热敏纸打印的化验单应复印保存。

1.3 试验用药登记表

试验用药品是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。GCP第十章第五十六条至第六十条对试验用药品的管理做了明确的规定。试验药品的管理是否规范，会直接影响临床试验结果的质量。

常见问题：（1）药品管理员在接收试验药物时未认真核对药品的相关信息（方案规定批号、剂型、包装、标签、数量等），物资交接记录没有药品管理员和申办方双方确认签名；（2）药品保管（温度、湿度、避光等条件）相应记录文件不全；（3）《试验药物分发表》缺少随机号或受试者签名；（4）受试者使用药物记录不详或不全；（5）药物回收或销毁记录不全，接收数量、使用数量及回收销毁数量逻辑关系错误[4]。

符合GCP要求的规范做法：（1）试验用药物的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息；（2）试验用药品应有专人管理，药品管理员应规范发药并及时记录，剩余药品应退回申办方，申办方应出具回收/销毁证明；（3）试验用药品应及时记录保存条件（温度、湿度等），需要特殊保存的药物应注明特殊保存条件（如冷链运输药物需记录开箱温度）；（4）接收药物数量应等于受试者使用数量与回收/销毁药物数量之和。若药物未回收，研究者应出具声明说明原因。

1.4 严重不良事件报告表

严重不良事件是指临床试验过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件[2]。GCP第二十六条、第四十条、第四十七条通过对研究者、申办者、监查员的责任要求阐述了对严重不良事件、不良事件的记录要求。

常见问题：（1）发生严重不良事件，研究者得知后未在24 h内上报药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会；（2）严重不良事件只有首次报告，没有跟踪随访及总结报告；（3）严重不良事件报告表填写不完整；（4）多中心试验分中心的严重不良事件未在组长单位备案。

符合GCP要求的规范做法：（1）研究者判断发生严重不良事件后，应在获知后24 h内上报药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。Ⅳ期临床试验发生的新的SAE还应报告药品不良反应监测中心；（2）应对发生的严重不良事件完整记录其发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归，并说明判断严重程度的标准，判断是否与试验药物有关；（3）若需要治疗则应记录治疗措施、给药途径、剂量、治疗时间和理由等，并记录治疗结果；（4）应对严重不良事件进行跟踪直至解决，并有相关记录报告；（5）多中心试验分中心发生的严重不良事件应在组长单位备案。

1.5 受试者鉴认代码表

GCP第五十条规定：为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。所以，受试者鉴认代码表作为识别受试者真实身份的唯一文件应该正确记录，由研究者妥善保存[2]。但在实际操作过程中，常出现随意涂改、非原件保存及未归档等情况。

1.6 病例报告表

病例报告表是按试验方案规定设计的一种文件，用以记录每名受试者在试验过程中的数据。GCP第四十八条明确规定：病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中；第四十九条规定：临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件黏贴在病例报告表上，在正常值范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围内的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位[2]。并通过第二十七条、第四十七条阐述研究者、监察员对病例报告表的记录要求。

常见问题：（1）病例报告表的化验单数值誊抄有误；（2）病例报告表修改未签字或者修改签字不规范；（3）化验单检查项异常值未在病例报告表上判断有无临床意义；（4）病例报告表设置的检查项单位与化验单检查项单位不一致；（5）病例报告表末页没有主要研究者签字确认。

符合GCP要求的规范做法：（1）应该严格核对原始记录与病例报告表的报告数值，保证数据的一致性；（2）病例报告表填写错误，进行任何更正时应保证原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和日期；（3）研究者应根据方案要求对化验单异常值做出临床判断，若为不良事件应及时记录，根据方案要求应跟踪至正常或者方案要求正常值；（4）病例报告表检查项单位设计应与化验单一致，若不一致则应在方案中说明换算方法并在录入时换算一致；（5）病例报告表封面应填写完整而且不应体现受试者姓名，主要研究者需要在病例报告表末页签字确认。

2 提高记录文件质量的体会

GCP第二十四、二十六、二十七条明确规定了研究者在实施药物临床试验时应扮演数据记录者角色。所以，研究者的依从性是保证临床研究文件记录质量的前提条件。然而在临床试验实际工作中，研究者的“经验倾向”、对临床试验不够重视、对试验方案和相关SOP了解不深等导致研究者的依从性不高[5]，无法准确、及时、规范地记录临床试验数据。GCP第四十五、四十七条明确规定，监察员应该对临床试验过程进行监察，确保试验的记录与报告的数据准确、完整无误。但在实际工作中，一些监察员由于没有医药学相关背景、对监察工作不重视、监察的频率和过程缺乏科学的设计、对现场监察中发现的问题缺乏跟踪监察的意识和措施、重进度轻质量等原因不能及时监察出记录文件中的问题[6]。据此，笔者就自身从事质量控制工作经验谈谈提高记录文件质量的几点体会：

2.1 药物临床试验机构应加强对承接试验的审查，选择有专业资质、有能力组建试验团队、具有责任心的研究者承担临床试验，对监察员的综合素质应提前进行考评。药物临床试验实施前要加强研究者和监察员GCP、相关法律法规、临床试验操作记录等SOP、临床试验方案的培训。

2.2 临床试验过程中，要加强项目组、专业组和机构办公室三级质量控制，对临床试验数据记录进行全程监管，做到及时发现、解决问题。

2.3 药物临床研究机构建设中可引入国际通行的现场管理组织（SMO）模式，建立完善的质量管理体系，聘请专业协调研究员（CRC）[7]。研究者在医院工作中，大部分时间从事繁重的医疗工作，而CRC经主要研究者授权后，可协助研究者填写CRF表、试验用药指导及合并用药记录，并协助研究者逐级上报严重不良事件，整理、完善试验资料。分担研究者文件记录负担，承担协调和管理临床试验任务[8]。

2.4 临床试验的记录正在逐步信息化，建立药物临床试验信息系统对试验数据、记录进行电子化采集，可以及时采集、记录临床试验数据，减少人为因素对信息收集和处理的干扰，保证药物临床试验过程中各项规定的实施过程规范化，便于数据的溯源性检查，还可对其进行实时监控[9]。

[1] 刘芳，熊宁宁，蒋萌，等. 临床试验源文件与源数据的管理[J].南京中医药大学学报，2004，20（1）：49-50.

[2] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验质量管理规范[S].2003.

[3] 赵正慧，胡小雨，杨春梅. 加强药物临床试验病案的规范化管理[J]. 中国病案，2011，12（12）：21-22.

[4] 沈玉红，张正付，李正奇. 药物临床试验中试验药物管理存在的问题与对策[J]. 中国药房，2011，22（22）：2093-2094.

[5] 许卫华，梁伟雄，王奇，等. 临床研究者低依从的表现、原因及对策[J]. 中药新药与临床药理，2009，20（3）：288-290.

[6] 宋苹，唐雪春，张勋. 加强过程监查，提高药物临床试验质量[J]. 中国新药与临床杂志，2008，27（4）：300-302.

[7] 王天勋，茅益民，宫岩华，等. 在我国药物临床试验机构建设中引入国际通行管理模式[J]. 中国新药杂志，2012，21（7）：728-731.

[8] 佘彬，陈雁，张瑞明. 临床研究协调员在药物临床试验过程中的工作职责与经验[J]. 华西医学，2012，27（6）：812-814.

[9] 丁倩，曹彩. 我国药物临床试验信息化建设初探[J]. 中国新药杂志，2012，21（7）：722-727.