1例PCI术后支架内血栓形成患者的药学监护

许 懿，贾 暖，董玉波，孙成春（济南军区总医院药剂科，山东 济南 250031）

支架内血栓形成是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）术后的严重并发症之一。在金属裸支架（bare-metal stents, BMS）时代，其发生率为1.2%[1]。药物洗脱支架（drug-eluting stents, DES）虽没有增加支架内血栓形成的发生率[2]，但其可轻度增加晚期（6个月后）血栓的发生风险[3]，且后果严重，死亡率达15% ～ 45%，心肌梗死率达60% ～ 70%[4-5]。支架内血栓形成的因素是多方面的，包括患者的临床因素（如肾功能衰竭、糖尿病、高龄）[6]、支架释放技术（如支架内再狭窄、支架膨胀不全）[7]和药物的不合理使用（如过早停止双联抗血小板治疗）[8]等。本文主要介绍1例由于药物不合理使用及不健康的生活方式导致的DES极晚期血栓形成病例，总结对PCI术后支架内血栓形成患者的药学监护经验，为临床合理用药提供参考。

1 病例概况及诊疗经过

患者，男性，40岁，身高180 cm，体重80 kg。既往无高血压病、糖尿病病史。吸烟史20余年，40支/天，近2年吸烟10余支/天；无饮酒史；无药物依赖。因发作性胸痛3年，加重6 h入院。患者2年前无明显诱因出现心前区压榨性疼痛，伴胸闷、憋气及大汗淋漓，在当地医院诊断为“急性下壁心肌梗死”，行PCI术，植入两枚药物支架。出院后患者间断口服氯吡格雷及阿司匹林抗血小板治疗，氯吡格雷服用6个月，以及阿司匹林服用18个月时，患者自行停药。6 h前，患者无明显诱因出现心前区烧灼样疼痛，伴颈部、后背部疼痛，持续10 min左右，含服速效救心丸后未完全缓解，急来我院就诊并收入院。

入院查体：T 36.5 ℃，P 56次·min-1，R 20次·min-1，BP 133/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；心电图：窦性心律，心率60次·min-1，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1 ～ 4导联呈QS波、ST段抬高0.05 ～ 0.1 mv。入院诊断：冠心病，急性前壁心肌梗死，陈旧性下壁心肌梗死，PCI +支架置入术后。

患者入院后急行冠状动脉造影+ PCI术。冠状动脉造影示左冠状动脉前降支支架内血栓形成。再次PCI于原支架近端植入一枚3.0 mm×28 mm Xience V药物涂层支架。术后给予抗栓、稳定斑块、抗心肌缺血、营养心肌及对症治疗，病情好转出院。主要治疗药物：阿司匹林肠溶片100 mg，qd；硫酸氯吡格雷片75 mg，qd；替罗非班氯化钠注射液5 mg，静脉泵入，1 d后停用；辛伐他汀片20 mg，qn，1 d后调整为瑞舒伐他汀片10 mg，qd；伊诺肝素钠注射液40 mg，bid，皮下注射；琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg，qd；单硝酸异山梨酯缓释片30 mg，qn。

2 支架内血栓形成的原因分析

2.1 抗血小板药物治疗不充分

2006年12月，美国学术研究联合会对支架内血栓形成进行了统一的定义。根据血栓发生的时间窗分为：（1）早期支架内血栓，包括急性支架内血栓（支架植入后24 h内）和亚急性支架内血栓（支架植入后24 h ～ 30 d）；（2）晚期支架内血栓，支架植入后30 d ～1年；（3）极晚期支架内血栓，指支架植入后超过1年。该患者在支架植入后2年发生支架内血栓，属于极晚期支架内血栓。多因素分析表明，过早或常规停用氯吡格雷是支架晚期血栓形成的最强独立预测因子[9]。过早停用抗血小板药物或抗血小板药物抵抗是DES晚期血栓形成的独立预测因素。《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南（2007版）》指出，准备行PCI的住院患者，置入药物支架者除需长期使用阿司匹林外应联合使用氯吡格雷12个月[10]。由于该患者用药依从性较差，术后服用氯吡格雷及阿司匹林均为间断服用，且在术后6个月自行停服氯吡格雷，术后18个月自行停服阿司匹林，抗血小板治疗不充分，这可能是造成支架内血栓形成的主要原因。

2.2 其他危险因素

吸烟可增加血小板的聚集性，提高纤维蛋白原水平，使血液的凝固性和黏稠度增高，导致血流缓慢，增加血栓形成的几率[11]。该患者有吸烟史，第1次PCI术后仍每天吸烟10余支，可能是导致该患者支架内血栓形成的一个重要的独立危险因素。此外，该患者发病前3 d有高脂饮食，且饮水过少，使血黏度增高，血小板活性增强，也可能导致支架内血栓形成。

3 药学监护

3.1 药物相互作用的监测

国内外研究表明，他汀类药物能从血小板的黏附、聚集和释放多环节来改善血小板的功能，从而降低PCI术后由于血小板过度激活而导致的支架内血栓形成的发生率[12-14]。但值得注意的是，由于氯吡格雷主要通过CYP3A4 P450酶系统代谢，因此凡是经CYP3A4代谢或能抑制该酶的药物均有可能干扰氯吡格雷的代谢过程，从而削弱氯吡格雷的抗血小板效应。研究显示，需要CYP3A4代谢的亲脂性他汀类药物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）可能影响氯吡格雷的抗血小板效应，从而导致氯吡格雷抵抗。Lau等[15]报道阿托伐他汀与氯吡格雷合用，可降低氯吡格雷抗血小板聚集的效力，且这种削弱作用具有剂量依赖性，而水溶性的他汀类（如氟伐他汀）对氯吡格雷抗血小板聚集的活性则无影响。该患者第2次PCI术后所用药物中，辛伐他汀主要通过CYP3A4代谢，可能与氯吡格雷存在代谢酶竞争，从而导致氯吡格雷抗栓效果不充分。因此，建议避免使用经CYP3A4代谢的药物，可换用经CYP2C9代谢的氟伐他汀，或极少经CYP2C19代谢的瑞舒伐他汀。

3.2 药品不良反应的监测

由于该患者长期服用双联抗血小板药物，应密切观察并询问患者是否出现胃肠道不适或出血症状，如牙龈出血、便血，皮肤表面是否出现瘀点、瘀斑等；此外，患者服用他汀类药物，还需监测肝功能、肌酸激酶（CK）等指标，同时观察并询问其是否有肌酸、肌痛、无力等症状。经监测，患者在院期间各项监测指标均在参考值内，且未出现上述不适症状。

4 用药教育

用药依从性差及不健康的生活方式是导致该患者发生支架内血栓形成的主要原因。因此，对该类患者进行用药教育十分必要。首先，临床药师在术后向患者讲明长期进行双重抗血小板治疗的必要性，同时告知患者正确的服用方法：阿司匹林须长期服用，氯吡格雷应至少服用12个月，每天服药时间应固定，如漏服，请于4 h内补服，第二天按正常剂量服用；服药期间如发现有牙龈出血、腹痛或胃肠道轻微出血，应及时就诊；服用治疗其他疾病的药物时，应咨询心内科医生或临床药师；因其他疾病就诊时，应告知医生正在服用抗血小板药物。其次，临床药师还对患者出院后的生活方式进行指导：（1）向患者及家属讲明吸烟对心血管事件的危害性，告知患者要坚决戒烟，同时鼓励与患者一同生活的家庭成员戒烟，以强化戒烟效果和降低被动吸烟的危险；（2）合理膳食、低盐低脂饮食，少吃各种咸菜和盐腌制食品，少吃油腻食物，多吃蔬菜；（3）进行适当运动，积极控制体重，应将体重指数控制在24以下[体重指数 = 体重（kg）/身高（m）2]，腰围控制在85 cm以下。第三，告知患者应注意自我监测，有条件的话每天自测血压，如果连续几天静息血压高于140/90 mm Hg，应及时就诊；同时，应定期门诊检查血脂、血糖、血小板计数及凝血功能，如有异常应及时咨询心内科医生。最后，临床药师对该患者出院后进行定期随访，通过每周电话联系患者本人或其家属，及时了解患者的服药情况，督促患者按时、按量、系统服药，并询问患者有无出现药品不良反应，是否遵循健康的生活方式，如是否存在吸烟、过量饮酒、高脂高盐高糖饮食、运动量不当及情绪波动等，如患者出现上述情况，告诫其及时纠正。

综上所述，支架内血栓的形成涉及很多临床因素，如支架贴壁不良、DES的非适应证使用、血管内皮细胞功能影响等，同时，患者用药依从性差及不健康的生活方式是导致DES极晚期血栓形成的重要的非临床因素，对患者进行全面、详尽的药学监护是规避这种非临床因素的有效方法。通过在药物相互作用、药品不良反应、用药依从性及生活方式等多方面对患者进行监测及指导，可以提高患者用药合理性及用药依从性，减少治疗并发症及药品不良反应的发生，保障患者用药安全、有效。

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