网膜素-1、瘦素与妊娠期高血压疾病的相关性

程 波，杨 帆，刘 哲，何荣霞

(甘肃省兰州大学第二医院妇产科，兰州 730000)

脂肪组织一直被认为是贮备能量的终末分化器官，近年研究证实脂肪组织可分泌20多种生物活性因子，如瘦素(leptin)、网膜素(omentin)、脂联素(adiponectin)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。这些脂肪因子通过作用于全身组织，调整脂肪的含量及分布，并广泛参与糖脂代谢平衡，改善血管内皮功能，从而调控机体多种相关机制。孕期胎盘合体滋养细胞亦大量分泌网膜素-1与瘦素;而现已证实后者参与妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)。实际上子痫前期母体水平在发病早期已升高，并随病情逐步变化，提示是预示病情的敏感指标［1］。大量研究证实网膜素-1浓度在包括HDCP在内的多种疾病中明显下降，这可能为其治疗找到新的治疗靶点。

1 网膜素与瘦素的相关性

1.1 网膜素与瘦素的分布及功能

1.1.1 网膜素的分布及功能 网膜素是2003年由美国马里兰大学Yang等发现的特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子。网膜素有两个亚型，包括网膜素-1和网膜素-2，两者具有83%的氨肌酸同源性，其中前者是循环的主要亚型，且血清水平可以反映其基因的表达水平［3］。实时PCR检测表明其高表达于网膜脂肪组织的间质血管细胞，同时核酸分子杂交免疫印迹试验分析表明虽然在胎盘及卵巢高表达，但不表达于皮下脂肪，这与瘦素特点相反，后者主要表达于皮下脂肪而在内膜中较少［4］。有资料表明网膜素-1具有调节代谢、炎症及免疫反应和改善胰岛素抵抗(IR)等多种重要的生物学功能，是体内重要的抗炎因子之一。

1.1.2 瘦素的分布及功能 瘦素是肥胖基因(ob)编码的产物，由脂肪细胞生成并分泌。被分泌入血后作用于下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺及性腺等发挥作用，同时也受上述器官的反馈调节，最终主要经肾脏来清除。近年来研究表明胎盘参与瘦素的合成和分泌，是妊娠期瘦素的重要来源之一［5-6］。瘦素与其受体结合后影响着机体的多种生理功能，如摄食、糖和脂肪代谢、生殖、造血、免疫和内分泌功能的调节等，而且在许多疾病如肥胖、高血压、冠心病、动脉粥样硬化、HDCP等，血浆水平都出现明显变化。相关研究提示可通过积聚活性氧产生氧化应激反应，从而造成血管内皮损伤;另外也可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统增加交感神经活性而影响血压;同时血小板能表达瘦素短型受体，从而受其调节而促进聚集;另外胎盘缺氧时，瘦素合成增加，升高程度可反映胎盘功能和缺氧程度。综上所述，瘦素在人类多种疾病中是一种重要的致炎分子。

1.2 血浆中网膜素-1与瘦素水平负相关 有研究表明网膜素-1血浆浓度在肥胖及相关性疾病如脂代谢紊乱、冠心病、高血压、2型糖尿病及动脉粥样硬化中较健康者明显下降，并与体质量指数(BMI)、腰围、血清瘦素水平、HOMA-IR负相关，与脂联素水平、高密度脂蛋白呈正相关。且HOMA-IR、BMI是影响网膜素的显著因素［7］。Moreno-Navarrete 等［8］发现在减肥后循环血浆中网膜素-1浓度显著增高，空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、瘦素浓度显著下降也支持上述观点，研究中绘制了循环血浆网膜素-1与瘦素的浓度曲线图，证实二者有很高的相关性，且呈负相关。妊娠期血瘦素水平(37.1 μg/L)显著高于非孕妇女(7.85 μg/L)，分娩后随着体质量、体脂和血胰岛素的恢复而降低，这说明瘦素对维持妊娠有重要作用;目前国内外暂无研究证实妊娠前后的变化，但在妊娠期糖尿病及肥胖症中相关水平显著降低。

两种脂肪细胞因子水平呈负相关，其可能的相互作用机制是:网膜素可以通过腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)/eNOSE(endothelial NOS)/NO途径抑制TNF-α诱导脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)的激活和环氧合酶同工酶(cyclooxygenase-2，COX-2)生成，使NO增多并促进血管舒张，另外网膜素激活AMPK能直接抑制p38介导的E-选择素诱生和淋巴细胞最终于血管内皮细胞黏附，从而抑制炎症反应［9］。瘦素信号主要通过JNK/信号转导及转录活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)途径转导，JAK结合于瘦素受体的近膜区。体外实验表明，瘦素增加培养的HUVECs氧自由基生成，进而激活JNK途径，抑制NO的产生，使血管收缩，这样瘦素积聚活性氧产生氧化应激反应，从而造成血管内皮损伤［10］。而各个因子间的表达与调控目前未完全阐述清楚，有待进一步研究。

1.3 胎盘组织的表达 研究发现胎盘参与瘦素的合成和分泌，是妊娠期瘦素的重要来源之一。颜建英等［11］用免疫组化SP法检测45例子痫前期患者(其中重度28例，轻度17例)和30例同期正常孕妇胎盘瘦素水平，发现呈阳性表达，定位在合体滋养细胞胞浆，同时子痫前期组胎盘的表达显著高于正常组，且瘦素与疾病之间存在线性关系，并病情加重而增高。

近年来，以核酸分子杂交免疫印迹试验分析表明网膜素在人的胎盘及卵巢高表达。Barker等应用免疫组织化学发现网膜素主要定位于合体滋养细胞层和血管内皮细胞。通过对44例正常糖耐量和39例妊娠期糖尿病孕妇采用酶联免疫吸附试验检测循环中网膜素-1及瘦素水平，并选择其中同时期剖宫产的44人(两种疾病组各22人)，用逆转录-聚合酶链反应技术检测胎盘中网膜素-1的水平，结果显示肥胖症、妊娠期糖尿病孕妇循环血、脐带血、胎盘及脂肪组织中网膜素浓度及基因表达显著低于正常体重组，并且血浆网膜素水平与肥胖、HOMA-IR、BMI、瘦素、新生儿体重指数呈负相关，这一发现提示妊娠期糖尿病及肥胖症孕妇发生巨大儿的几率更高。

2 瘦素与妊娠期高血压疾病的相关性

大量研究证实，妊娠期瘦素水平较非妊娠期升高，而子痫前期患者因血管重铸障碍瘦素代偿性增加，增加的瘦素进入母血参与血压的升高，同时可能在胎盘局部通过其受体影响子痫前期的发病［12］。李付军和李玉山［13］在用放射免疫法测定40例子痫前期孕妇(轻度20例，重度20例)及正常妊娠妇女20例血清瘦素的水平，发现子痫前期患者较正常妇女高(P＜0.01)，高密度DNA微阵列分析也发现，子痫前期患者基因上调，胎盘瘦素表达增加。Chan等［14］发现胎盘缺氧是瘦素增加的原因。赵云等［1］也分析未孕妇女、正常妊娠妇女及HDCP患者血浆及胎盘中瘦素的表达，发现瘦素蛋白和mRNA表达强度在正常妊娠、HDCP、子痫前期依次上升，而子痫前期母体瘦素水平在早期就已经升高，并随着病情加重逐步增加，提示瘦素是预示HDCP病情严重程度的敏感指标。Wolk和 Somers［15］指出，瘦素引发心血管病变的作用主要包括兴奋交感神经，增强胰岛素抵抗和血小板凝集，损害纤维蛋白溶解作用，增加活性氧生成，致炎(包括和C反应蛋白的协同)，促进血管平滑肌的肥大和增生，下调巨噬细胞过氧化物酶体增值物激活受体γ(peroxysomes proliferator activated receptors，PPAR-γ)，上调血管细胞生成内皮素-1，以及减少磷酸酯酶的作用。因此，可能是瘦素有害与有益作用间的平衡被打乱而导致心血管病变。

3 网膜素与妊娠期高血压疾病相关性

近年研究发现HDCP患者存在胰岛素抵抗，而高胰岛素血症可导致NO合成下降和脂质代谢紊乱，影响前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力并升高血压。因此认为胰岛素抵抗与HDCP发生密切相关。体外研究发现胰岛素可以促进皮下脂肪细胞丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine-specific protein kinase)磷酸化，这一效应在加入网膜素后更加明显。说明网膜素可增强胰岛素的刺激作用，增加其敏感性。黄瑞等［16］用酶联免疫吸附法测定了42例原发性高血压血浆网膜素水平，并将其与血压及胰岛素抵抗指数做相关性分析，发现网膜素-1水平低于健康组，网膜素-1与BMI、HOMA-IR、动脉收缩压呈负相关，后两者是影响网膜素-1水平的独立因素。这提示网膜素-1可能通过胰岛素抵抗状态介导影响血管内皮功能，进一步影响血压的水平。目前多数学者认为血管内皮细胞损伤及血管细胞因子的合成障碍与HDCP的发生有关。炎性介质如TNF、IL-6、极低密度脂蛋白等促进氧化应激，导致类脂过氧化物持续生成，进一步产生大量有毒因子，最终引起血管内皮损伤;当上述细胞受损时血管舒张因子PGI2分泌减少，由血小板分泌的血栓素A2增加，缩血管因子增加，扩血管因子分泌减少，导致患者全身小动脉痉挛，使各脏器血流灌注减少，而前列环素与血栓素A2比例下降，提高了血管紧张素II的敏感性，使血压升高，导致一系列病理变化［17］。Yamawaki等用去甲肾上腺预处理体外分离的鼠动脉，结果发现，网膜素能够对抗去甲肾上腺素的缩血管作用而舒张大动脉及肠系膜动脉，可能是增加了eNOS磷酸化，使内皮产生的NO增加进而产生扩血管作用;Duan等研究显示，网膜素通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶通路抑制血管平滑肌钙化过程中成骨样细胞的分化。肥胖患者尤其是腹型肥胖者网膜素低是动脉钙化形成的危险因素，因此网膜素可能有抗动脉钙化的作用［18］。已证实网膜素-1可抑制C反应蛋白及TNF-α诱导的表皮细胞内的核因子NF-κB的活化，参与免疫反应的早期和炎症各阶段的许多分子都受 NF-κB的调控，包括:TNF-α，IL-6，IL-8，IL-2，IL-12，IL-1β，iNOS，COX-2、趋化因子等［19］。近年来越来越多的证据证实这些脂肪因子从不同的方面直接参与HDCP的发病［20］。因此，网膜素-1或许发挥了抗炎、舒张血管、增加胰岛素敏感性等作用。不过推断还需进一步的研究来证实。

4 展望

综上所述，脂肪因子广泛参与了HDCP的发生发展。研究证实，血浆中网膜素-1的水平与瘦素水平呈负相关，子痫前期患者母体瘦素水平随着病情加重。如孕期联合测定血浆中瘦素和网膜素-1的水平，将可能是预测HDCP病情严重程度的敏感指标。同时网膜素是体内一种重要的保护性分子，且有抗炎、舒张血管、抗动脉钙化、增加胰岛素敏感性等作用，为防治HDCP可能提供了新的靶点。但目前对于脂肪因子间的表达与调控未完全阐述清楚，如何参与HDCP的机制还未完全阐述清楚，有待进一步研究。

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