肺原发性淋巴上皮样癌临床病理分析

王承志，宁 晖，王咏梅，李 莘

（天津市海河医院／天津市呼吸疾病研究所：1.病理科；2.胸外科 300350）

肺淋巴上皮样癌（lymphoepithelioma－like carcinoma，LELC）是一种非常少见的肺部原发性恶性肿瘤。本文回顾性分析了天津市海河医院胸外科1981年1月至2011年12月，经本院手术病理诊断的肺LELC患者共14例，约占同期手术治疗肺部原发恶性肿瘤的0.66%，现对其临床病理学特征分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组14例患者中，男9例，女5例，年龄41～77岁，平均（58.73±8.22）岁，年龄大于50岁者11例。既往有吸烟史者10例。临床表现为刺激性咳嗽12例，合并咯血2例，发热2例，胸痛2例，无症状2例。肿瘤直径1.8～9.5cm，平均（5.06±2.25）cm，肿瘤直径大于4cm者11例。中心型9例，周围型5例。肿瘤位于右肺10例（上叶6例、中叶1例、下叶3例），左肺4例（上叶3例、下叶1例）。胸部X线片表现为边界清晰的圆形肿物影10例，大片状阴影4例，其中合并肺叶不张5例，合并胸腔积液3例。术前纤维支气管镜检查发现支气管内新生物8例、呈管腔外压性狭窄3例、黏膜充血水肿2例、另1例阴性。气管镜取活检确诊肺癌7例，肺穿刺活检确诊2例，淋巴结活检确诊2例。全组14例均行外科手术，术后病理组织学及免疫组化检查符合原发性肺LELC。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本组患者术前均行CT、ECT和B超等检查，排除其他部位病灶转移。临床分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期9例，Ⅳ期2例。肿瘤完全切除11例，未完全切除3例。手术行全肺切除2例，肺叶切除9例；剖胸探查肺活检3例（包括Ⅳ期2例）。肿瘤侵及血管8例，区域淋巴结转移7例。术后给予顺铂联合5－氟尿嘧啶／紫杉醇方案化疗11例，未化疗3例（其中2例Ⅰa期，1例拒绝化疗）。

1.2.2 组织学及免疫组化 全部标本经4%中性甲醛固定，石蜡包埋，4μm 厚切片，苏木精－伊红（H－E）染色，光镜观察，同时进行免疫组化标记。所用免疫组化试剂包括：细胞角蛋白广谱AE1／AE3、抗黑色素瘤特异性抗体（HMB－45）、细胞角蛋白19（CK19）、EB病毒潜伏膜蛋白－1（LMP－1）、细胞角蛋白5／6（CK5／6）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、甲状腺转录因子－1（TTF－1）、表皮生长因子受体（EGFR）、S－100蛋白。所用试剂购自北京中杉生物技术有限公司，步骤按说明书进行。所有抗原均经柠檬酸（pH 6.0）或乙二胺四乙酸（pH 8.0）高压锅煮沸进行抗原修复处理。经一抗、二抗及DAB显色后，苏木精衬染，中性树胶封固。以正常一抗动物血清和缓冲液代替一抗做阴性对照，所有抗体均配有阳性对照。

2 结 果

2.1 组织学观察 癌组织形态与鼻咽部未分化癌（淋巴上皮癌）完全相同。癌细胞大，呈合体状，胞浆中等量，淡染或弱嗜酸性，核呈泡状，核仁十分明显红染，形成大小不等的片状或巢状，核分裂像易见。癌组织中无腺、鳞癌分化的特征，其间可见不同程度淋巴细胞、浆细胞浸润［1］及纤维性间质包绕，部分区域可见出血及坏死（图1、2）。免疫组化 AE1／AE3阳性率100%（14／14）、CK5／6阳性率100% （14／14）、CK19阳性率85.7%（12／14）、NSE阳性率14.3%（2／14）、S－100阳性率35.7%（5／14）、HMB－45阳性率14.3%（2／14）、LMP－1阳性率78.6%（11／14）、EGFR阳性率57.1% （8／14）、TTF－1阳性率14.3%（2／14）。

图1 肺LELC组织学观察（HE×10）

2.2 随访与预后 本研究随访最长10年，末次随访时间为2011年12月，中位随访时间为30.5个月，全组无失访者。14例患者中有11例接受术后化疗，化疗周期数为3～6周期，所有病例均在治疗结束后进行疗效评价，其中完全缓解（CR）1例（9.1%），部分缓解（PR）6例（54.5%），疾病稳定（SD）2例（18.2%），疾病进展（PD）2例（18.2%），总有效率63.6%。中位生存期为36个月，其中最长1例生存108个月。本组中有3例患者分别在术后1年内出现脑、骨及对侧肺转移。

图2 肺LELC组织学观察（HE×40）

3 讨 论

LELC是一种好发于鼻咽部的未分化癌，也称大圆细胞癌或泡状核细胞癌，偶见发生在鼻咽以外的器官，包括唾液腺、胃、结肠、肝胆系统、皮肤及肺等［2］。Bégin等［3］1987年首先报道肺LELC。2004年WHO肺癌组织学类型分类将该病被归入肺大细胞癌的一个亚型。

许多研究表明该病与鼻咽部未分化癌发病机制相似，与EB病毒感染密切相关［4］。本组中LMP－1阳性率为78.6%。韩安家等［5］报道了广州32例肺LELC患者EB病毒编码小RNA阳性率为93.8%。张冬坤等［6］报道11例肺LELC患者中EB病毒编码小RNA和EB病毒血清检测率分别为88.9%和77.8%，而Castro等［7］在白种人中检测6例肺LELC患者，其EB病毒编码小RNA均为阴性，提示亚洲人肺LELC与EB病毒感染密切相关。

肺LELC缺乏特异性症状，主要临床表现为刺激性咳嗽、胸闷、咯血、发热或胸痛。影像学表现为边界清晰的圆形肿物影、大片状阴影、肺叶不张，可合并胸腔积液。术中可见病灶通常为界限清楚的圆形、灰白色质硬肿块，较大的瘤体中央可见坏死，但不易形成空洞。晚期病变易侵及大血管及支气管［8］。由于中心型多见，本文中术前通过气管镜活检7例可确诊。本组中有7例患者发生区域淋巴结转移，8例患者术中见瘤体侵及血管，提示肺LCLE为恶性度较高的肿瘤，血管、淋巴管浸润和淋巴结转移的发生率高。本文中1年内出现脑、骨及对侧肺转移各1例。

病理组织学检查及免疫组化染色是诊断本病的主要方法，诊断时需与鼻咽部转移癌、T细胞性淋巴瘤、恶性黑色素瘤等仔细鉴别。本文14例患者分别进行免疫组化染色，结果提示AE1／AE3、CK5／6、CK19及 LMP－1在肺 LELC 中高表达，有助于疾病诊断。

肺LELC对化疗较为敏感，本文中11例患者接受化疗，总有效率为63.6%。彭红等［9］对1279例肺癌患者生存分析显示，鳞癌3年生存率为37.6%，5年生存率为31.5%。腺癌3年生存率为33.1%，5年生存率为25.4%。韩家安等［5］对32例肺LELC中的26例患者随访观察，其2年生存率79.9%，5年生存率53.5%，提示预后好于其他类型肺癌（P＜0.05）。李子明等［10］研究显示该病的预后情况可能与肿瘤的复发和坏死程度相关。Repic等［11］通过对EB病毒感染细胞起始复制的研究表明，LMP－1水平与细胞恶性增殖的水平是一致的，即表达越高，恶性程度越高。Tsuji等［12］对鼻咽癌观察显示，LMP－1的高表达是癌转移的诱导因素，与淋巴结转移密切相关。目前由于肺LELC病例较少，LMP－1对其预后的影响还有待进一步研究观察。

［1］何金龙，罗志飞，王东明，等.鼻咽黏膜上皮内淋巴细胞在鼻咽癌时的变化［J］.海南医学院学报，2009，15（12）：1493－1497.

［2］张洁，张容轩，朱军.肺淋巴上皮样癌伴鼻咽鳞癌2例报道［J］.中国癌症杂志，2010，20（11）：879－880.

［3］Bégin LR，Eskandari J，Joncas J，et al.Epstein－Barr virus related lymphoepithelioma－like carcinoma of lung［J］.J Surg Oncol，1987，36（4）：280－283.

［4］黎庆梅，陈辉，庄碧英.实时荧光定量PCR在EB病毒DNA检测中的应用［J］.国际检验医学杂志，2011，32（13）：1423－1424.

［5］韩安家，熊敏，顾莹莹，等.肺淋巴上皮瘤样癌临床病理特点和预后［J］.中华病理学杂志，2001，30（5）：328－331.

［6］张冬坤，苏晓东，龙浩，等.原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床分析［J］.中华肿瘤杂志，2008，30（1）：72－74.

［7］Castro CY，Ostrowski ML，Barrios R，et al.Relationship between Epstein－Barr virus and lymphoepithelioma－like carcinoma of the lung：a clinicopathologic study of 6cases and review of the literature［J］.Hum Pathol，2001，32（8）：863－872.

［8］葛郁平，张力.肺淋巴上皮样癌一例报告［J］.中国医学科学院学报，2009，32（2）：231－233.

［9］彭红，韩宝惠，李小青，等.1279例肺癌患者临床特征及生存率分析［J］.中国癌症杂志，2011，21（5）：354－358.

［10］李子明，陆舜，廖美琳，等.肺淋巴上皮瘤样癌2例报道及文献回顾［J］.临床肿瘤学杂志，2006，11（8）：619－623.

［11］Repic AM，Shi M，Scott BS，et al.Argument LMP1Expression from Epstein－Barr virus（EBV）Episomes with Mimimal Terminal Reteats［J］.J Virol，2010，84（5）：2236－2244.

［12］Tsuji A，Wakisaka N，Kondo S，et al.Induction of receptor for advanced glycation end products by EBV latent membrane protein 1and its correlation with angiogenesis and cervical lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2008，14（17）：5369－5375.