5%那他霉素联合0.2%氟康唑治疗真菌性角膜炎65例疗效观察

龚桦，龚向明，钟兴武

(1.广州医学院荔湾医院眼科，广东广州510170；2.广州中山大学中山眼科中心，广东广州510060；3.中山大学中山眼科中心海南眼科医院，海南海口570311)

5%那他霉素联合0.2%氟康唑治疗真菌性角膜炎65例疗效观察

龚桦1，龚向明2，钟兴武3

(1.广州医学院荔湾医院眼科，广东广州510170；2.广州中山大学中山眼科中心，广东广州510060；3.中山大学中山眼科中心海南眼科医院，海南海口570311)

目的观察联合应用5%那他霉素与0.2%氟康唑治疗真菌性角膜炎的疗效。方法收集2010年1月至2013年1月经角膜病灶取材直接湿片镜检或真菌培养阳性者共65例，根据角膜炎浸润的不同程度将病例分为非严重的中轻度组与严重的重度组，联合应用5%那他霉素与0.2%氟康唑滴眼，每小时各一次，经规范治疗7~10 d，视病情继续药物治疗或手术治疗，疗程共7~50 d不等。临床检查及疗效判断标准两组相同。结果非严重组24例，治愈23例（95.8%），1例有效（4.2%）；严重组41例，治愈12例（29.3%），有效11例（26.8%），无效18例（43.9%）。两组间总的有效率差异具有显著统计学意义（P<0.01）。结论5%那他霉素联合0.2%氟康唑治疗真菌性角膜炎，特别是对非严重的中轻度者有非常满意的疗效，对严重的真菌性角膜炎也有较为满意的效果。

真菌性角膜炎；那他霉素；氟康唑

近十多年来，我国真菌性角膜炎的发病率有不断上升的趋势。致病的真菌种属主要是镰刀菌与曲霉菌[1-4]。其因可能与广谱抗生素与激素的滥用、国民相关文化卫生知识水平以及对眼外伤的预防与处理不当等因素有关。目前治疗真菌性角膜炎较理想疗效的药物甚少，而且多数病例延误诊治病情严重，导致治疗极为棘手、疗效甚差、致盲率高甚至丧失眼球的结局。因此应高度重视对本病积极合理的处理，提高治愈率，降低致盲率。联合用药以提高药物抗真菌活性已成为研究热点之一。本文将那他霉素联合氟康唑治疗真菌性角膜炎疗效的观察报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年1月至2013年1月在中山大学中山眼科中心就诊（或由广州医学院荔湾医院转诊）并经角膜溃疡病灶取材直接用10%氢氧化钾湿片镜检或和真菌培养呈阳性确诊为真菌性角膜炎者65例，男性49例，女性16例，年龄17~79岁，平均(50.8±13.9)岁；其中35~59岁45例(69.2%)，15~34岁11例(16.9%)和60~79岁9例(13.8%)。职业：农民46例(占70.8%)，其他为装修工、个体户等19例(占29.2%）。有明确眼外伤史36例，其中植物性外伤11例，金属异物、石砂颗粒、水泥、瓷碎片伤等14例，因灰尘入眼或眼部不适而用手揉擦后发病者11例，不明原因29例。全部病例均为单侧眼患者。

1.2 角膜炎病情分级根据角膜炎症浸润的深度、溃疡大小与前房积脓等情况为主要依据分为非严重型与严重型。非严重型24例(36.9%)，角膜溃疡炎症浸润达浅层与中层，即≤2/3角膜基质厚度，溃疡直径≤6mm，前房无明显反应或有轻度反应。严重型41例(63.1%)，角膜溃疡炎症浸润达角膜深层，即＞2/3角膜厚度或涉及全层角膜，溃疡直径＞6 mm，合并前房积脓。

1.3 治疗方法全部病例滴用5%那他霉素眼液和0.2%氟康唑眼液，每小时一次。每次先滴用氟康唑，15 min后接着滴用那他霉素，让那他霉素可较长时间粘附在病灶表面。然后第二小时开始滴第二次氟康唑与那他霉素，依次类推，每日可滴药各12~13次。每晚涂上述氟康唑眼膏，酌情用阿托品散瞳。重者口服斯皮仁诺100 mg，2次/d。经规则治疗7~10 d，角膜溃疡缩小或角膜炎症浸润有所减退，则继续药物治疗，疗程7~50 d不等；如病情仍恶化，溃疡扩大，浸润加深或角膜穿孔危象，则及时予治疗性角膜移植等手术处理。

1.4 疗效判定（1）治愈：角膜溃疡愈合，荧光素染色阴性，基质炎症浸润基本消失，疤痕形成，前房积脓吸收，房水Tyndall's征阴性。（2）有效：角膜溃疡缩小或角膜炎症浸润有所减退，前房积脓减少或完全吸收。（3）无效：角膜炎症保持不变或加重，前房积脓无减少或增多，角膜溃疡恶化形成穿孔者。

1.5 统计学方法应用SPSS11.0统计学分析软件进行统计学分析，治疗效果和治疗前后视力比较用χ2检验，发病至接受诊治的时间两组比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检验室检查结果65例中48例（48/65）施行角膜溃疡病灶刮取组织用10%氢氧化钾直接湿片镜检，发现真菌菌丝40例，阳性率为83.3%；阴性8例，但这8例真菌培养却为阳性，见真菌生长。65例中角膜病灶刮取组织作真菌培养者51例，有真菌生长者47例，阳性率为92.2%；无真菌生长者4例(7.8%)。真菌培养47例分离鉴别的致病真菌株如下：镰刀菌属13例，占27.7%，包括茄病镰刀菌10例及腹孢镰刀菌、串珠镰刀菌、尖孢镰刀菌各1例；曲霉菌属12例，占25.5%，包括黄曲霉菌6例及土曲霉菌、烟曲霉菌、黑曲霉菌各2例；还有禾草蠕孢霉菌7例，毛霉菌6例，膝曲弯孢霉菌4例，青霉菌3例，酵母杆真菌1例与未定种者1例。另外做角膜组织病理切片检查发现真菌菌丝1例。

2.2 治疗结果65例患者中非严重组24例，全部治疗有效，完全治愈23例(95.8%)，疗程16~75 d，平均(36.4±14.3)d；严重组41例，无效18例(43.9%)，其中10例施行了治疗性角膜移植，1例施行结膜瓣遮盖，7例因角膜大穿孔或合并眼内炎施行眼内容剜出术或眼球摘除术，疗程21~67 d，平均(39±17.4)d，见表1。

表1 治疗结果[例（%）]

2.3 主要致病真菌株与治疗效果的关系本组所有病例中曲霉菌属真菌性角膜炎治疗效果最好，有效比率达83.3%；毛霉菌菌性角膜炎治疗效果次之，有效比率达66.6%；镰刀菌属性角膜炎治疗效果位列第三位，有效比率达61.5%；禾草蠕孢霉菌性角膜炎治疗效果最差，有效比率仅为14.3%，见表2。

表2 主要致病真菌株与治疗效果的关系

2.4 发病至诊治的时间非严重组7~36 d，平均(16.6±7.1)d；严重组9~90 d，平均(29.5±19.1)d。两组间差异有统计学意义(t=3.17，P<0.01)。

2.5 治疗前后视力非严重组经治疗后视力改善明显，严重组中有7例因角膜大穿孔或合并眼内炎施行眼内容剜出术或眼球摘除术而无光感，见表3。

表3 治疗前后视力[例（%）]

3 讨论

真菌性角膜炎在我国华北、华中与华南经济相对发达地区的调研报道显示：真菌性角膜炎的发病率近十多年仍在不断上升[1-4]。山东青岛地区谢立信等[3]报道，住院的感染性角膜溃疡中，真菌性角膜炎占61.9%，这数据虽然不代表实际的发病率，但也基本显现出在中国北方严重的感染性角膜溃疡中，真菌性角膜炎已居首位。各地报道的主要致病真菌病原体依次是镰刀菌、曲霉菌等[1-4]。在气候常年温暖、湿度较高的南方广东，各种真菌较易滋生，若不注意公共环境卫生、个人眼部卫生和眼外伤的预防与及时处理，获得感染的概率将会高于其他地区，感染的真菌种类也将更复杂。本研究病例虽然较少，培养鉴定的真菌株只有47例，其中镰刀菌属13例(27.6%)，曲霉菌属12例(25.5%)，两者为最主要的致病菌，与上述报道一致。其次是禾草蠕孢霉菌与毛霉菌(两者共占27.6%)居第二，其后是膝曲弯孢霉菌与青霉菌，与既往国内报道的青霉菌属真菌感染继镰刀菌属及曲霉菌属之后稳居第三有所不同[1，4]。这一现象反映出地处华南的广东地区，主要角膜炎致病真菌仍然是镰刀菌、曲霉菌，其次致病真菌的地位有所改变，而且种属也趋向复杂。

目前针对真菌性角膜炎的治疗，首先是眼局部给药且要求药物高效而低毒。我国过去多年来应用二性霉素B较多，至今二性霉素B因毒性大和其他一些限制性因素，以致在抗丝状真菌药物的选择中，逐渐被那他霉素所取代[5]。那他霉素具有广谱抗真菌活性，包括对多种念珠菌、镰刀菌、尖孢子菌和青霉菌等。镰刀菌对那他霉素敏感者达93.4%[6]。那他霉素滴眼剂型稳定，无刺激症与毒性。唯一的缺点是如同二性霉素B那样对角膜上皮的穿透力差。然而，真菌性角膜炎上皮已被破坏，这等于给药物分子的渗透消除了一道屏障。另外，那他霉素呈糊状的分子团粒与角膜组织粘附在一起，可延长药物与角膜组织的接触时间，并降低了结膜囊泪液的稀释作用[5]，有利于提高那他霉素在角膜内的抑菌浓度。Kalavathy等[5]单用那他霉素每小时滴眼治疗严重的真菌性角膜炎治愈率达61.5%，疗效获得肯定。列入本研究的65例中41例为严重型(63%)，这组病例显然耽误了早期就诊时间，自发病到就诊时间平均长达(29.5±19.1)d，与非严重组相比差异有显著统计学意义(P<0.01)。由于本研究严重组的病例多，临床想要更有把握控制感染，采用联合用药，希望通过药物的协同或相加等作用提高药物的抗真菌活性和耐受性减少耐药性的产生，或扩大抗真菌谱的范围，以提高疗效。很早前Kalavathy等[5]报道，那他霉素与酮康唑联用，在动物实验中对曲霉菌角膜炎有效。最近也有报道那他霉素与益康唑同时滴眼治疗真菌性角膜炎，结果显示既无药物的添加作用又无毒性作用[7]。二性霉素B联合氟康唑治疗真菌性角膜炎也获得81%~88.9%的治愈率[8]。本研究选择眼部毒性较二性霉素低的那他霉素与氟康唑滴眼液联用，目的是利用那他霉素对丝状真菌，尤其对镰刀菌和曲霉菌较敏感[9]，以及氟康唑对多种念珠菌敏感，角膜穿透力强，可达到角膜深层和前房，生物利用度高等特性，希望受益于药效相加作用，提高对严重真菌性角膜炎的疗效。临床观察结果显示，对中浅层角膜炎治愈率达95.8%，总有效率为100%；对炎症达角膜深层与全层的严重组，总有效率为56.1%，未发生毒性反应。比孙昱昭等[10]报道的角膜溃疡清创后单用5%那他霉素滴眼治疗中重度真菌性角膜炎（治愈率分别为71%与43%）的效果较优。两药合用并未发生拮抗作用，而可能有相加作用。另外结果还显示联用那他霉素与氟康唑治疗镰刀菌、曲霉菌、青霉菌、毛霉菌性角膜炎的效果均较满意，而治疗禾草蠕孢霉菌感染的反应较差。

真菌性角膜炎发病率在我国仍在不断上升，大多数患者是农民，大部分与不同程度的眼外伤（包括不合理地用手擦眼）有关。本研究63%严重真菌性角膜炎与延误治疗有关。非严重组与严重组的预后有显著差异，联合应用5%那他霉素与0.2%氟康唑，对较早治疗的非严重组（包括角膜浅层与中层感染）疗效显著；对严重组的深层角膜感染也具有较为满意的疗效。

目前我国大多数地区的二级医疗单位，对真菌性角膜炎的诊断多为临床治疗性诊断，较少采用湿片镜检及真菌培养鉴别，更缺乏药敏试验。在这种情况下，为了较有把握地、及早地迅速控制角膜真菌（包括丝状与酵母样真菌）感染，采用5%那他霉素与0.2%氟康唑联合应用，安全有效，值得临床作为首选的治疗方案应用。

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Combined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis.

GONG Hua1,GONG Xiang-ming2,ZHONG Xing-wu3.1.Depatment of Ophthamology,the Liwan Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510170,Guangdong,CHINA;2.Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510060, Guangdong,CHINA;3.Hainan Eye Hospital,Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Haikou 570311, Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effects of combined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis.MethodsSixty-five patients with fungal keratitis were collected from Jan.2010 to Jan. 2013 in the study.The patients were divided into the non-severe group and the severe group base on the degree of corneal inflammation,which were treated with topical 5%natamycin and 0.2%fluconazole hourly,for 7~10 d.According to the disease status,medication or surgery were applied,for 7~50 d.Clinical examination and clinical criteria were identical in the two groups.ResultsTwenty-three(95.8%)of 24 patients with non-severe keratitis were healed,and 1(4.2%) showed effective response to treatment,while 12(29.3%)of 41 patients with severe keratitis were healed,11(26.8%) showed response to treatment,and 18(43.9%)failed.The total effective rate showed statistically significant difference between the two groups(P<0.01).ConclusionCombined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis has favorable effect,especially for the non-severe fungal keratitis.

Fungal keratitis;Natamycin;Fluconazole

R722.21

A

1003—6350（2013）16—2377—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.0981

2013-05-18)

龚桦。E-mail：hngz.02059@163.com