西洛他唑对老年急性冠脉综合征患者血清炎性细胞因子及血脂代谢的影响

刘永升 魏梅 刘会英 岳媛媛 王乐 张慧敏 刘丽

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是我国老年人群常见疾病且死亡率高［1］，其基础病变是动脉粥样硬化(AS)，实质是血管内皮细胞的一系列炎性和纤维增生反应。血管斑块内的炎性反应可以导致斑块表面纤维帽变薄，最终导致斑块破裂及血栓形成，从而发生急性冠脉事件。白介素-1β(IL-1β)、超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)均为人体内的炎性介质，在粥样斑块形成这一炎性反应过程中有着重要的作用［2］。

西洛他唑是目前临床上一种较新的抗血小板聚集药物，为选择性的环磷酸腺苷磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。国外研究发现给予冠心病患者应用西洛他唑可通过增加血小板﹑内皮及平滑肌细胞内cAMP 的浓度，起到良好地抗血小板聚集﹑舒张周围血管的作用［3-4］，具有改善内皮功能、抗平滑肌细胞增生及抑制新生血管病变等作用［5-6］，对冠脉AS 的治疗有着积极的意义，但目前国内外对于老年人群应用西洛他唑的研究较少。本文通过观察西洛他唑对老年ACS 患者IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平及血脂的影响，对炎症的消除和控制、对血管内皮的作用机制以及稳定斑块的效用进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择老年ACS 患者60 例，均为我院2011 年1 ～6 月住院患者，所选对象均为因个人原因不同意行介入治疗患者。ST 段抬高性心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction，STEMD)和非ST 段抬高性心肌梗死(NSTEMD)的诊断标准根据世界卫生组织的建议为:＞30 min 持续胸痛，并且具有典型心电图变化，心肌酶谱动态改变较为显著。不稳定型心绞痛(UAP)的诊断标准为:患者最近48 h 内至少有1 次自发性心绞痛或静息痛，疼痛发作时，通过对心电图进行观察可以看到暂时性连续＞2 个导联ST 段缺血性压低＞0.1 mV 或ST 段抬高＞0.3 mV 的出现，症状缓解之后能够迅速恢复或接近正常，心肌酶测试指标正常。所有参与试验的患者排除感染、结核、肝肾疾病、血小板减少等抗凝抗血小板治疗禁忌证，且2 周内未用降脂药物。

1.2 分组 以入院先后顺序随机进行分组，分为基本治疗组和西洛他唑组，其中基本治疗组30 例，男21例，女9 例，年龄66 ～72 岁，平均(69.68 ±1.44)岁。根据患者病情给予常规药物治疗，并给予阿托伐他汀口服治疗;西洛他唑组30 例，男20 例，女10 例，年龄65 ～74 岁，平均(69.65 ±1.58)岁。选用药物除基本治疗组所用药物外还增加西洛他唑口服治疗。同时选取同期正常健康体检者30 例组成健康对照组，男20例，女10 例，年龄65 ～74 岁，平均(69.70 ±1.32)岁。3 组之间基本情况无显著差异，具有较高的可比性，具体见表1。

表1 3 组临床资料(n=30)

1.3 方法

1.3.1 治疗:基本治疗组选用药物为阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀、硝酸酯类、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物及其他视患者具体情况采取的降压药物。其中阿司匹林3 d 内口服300 mg，服用次数为每日1 次，3 d 后降为100 mg，服用次数为每日1 次;低分子肝素为皮下注射方式，连续注射7 ～10 d。阿托伐他汀服用次数为每天晚上服用20 mg;西洛他唑组则在基本治疗组用药基础上增加西洛他唑，每日2 次服用，每次50 mg，服用时间为6 周。

1.3.2 检测指标:参与试验患者在胸痛或心肌梗死症状出现后，次日清晨在空腹状态下进行第1 次抽血，抽取静脉血5 ml，在用药治疗6 周之后，再次进行清晨空腹状态抽取静脉血5 ml。血样放置于室温状态下30 min，并在4 ℃、2000 r/min 离心10 min，取血清5 ml，在－30 ℃环境下保存，等待检测。采用酶联免疫吸附剂测定法(ELISA)来测定IL-1β 以及MMP-9 的水平，采用速率散射比浊法测定hs-CRP。采用常规办法对血脂进行及时检测。用药期间观察检测患者有无出血倾向并监测凝血功能。

1.3.3 统计学方法:采用SPSS 11.5 统计软件进行统计处理，实验数据以±s 表示，治疗前后比较用配对t检验，观察药物疗效用独立样本t 检验。以P ＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平变化比较 治疗前基本治疗组和西洛他唑组IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平和正常对照组相比，均显著升高(P ＜0.05)，但基本治疗组和西洛他唑组之间相比较差别无统计学意义(P ＞0.05)。通过治疗之后，基本治疗组和西洛他唑组3 项指标均显著下降(P ＜0.05)。与基本治疗组比较，西洛他唑组IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平更低(P ＜0.05)。见表2。

2.2 血脂变化情况 治疗前基本治疗组和西洛他唑组在血脂检测方面差别无统计学意义(P ＞0.05)，但2组三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和正常对照组相关指标相比均明显升高(P ＜0.05)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和正常对照组相比明显降低(P ＜0.05)。治疗后基本治疗组TG、HDL-C 水平变化不明显，TC、LDL-C 水平显著降低(P ＜0.05);西洛他唑组治疗后TG、TC、LDL-C 水平均降低，HDL-C 显著升高(P ＜0.05)，与基本治疗组比较，均有显著改善(P ＜0.05)。见表3。

表2 各组IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比较(±s，n=30)

表2 各组IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比较(±s，n=30)

注:与对照组比较，* P ＜0.05;与治疗前比较，▲P ＜0.05;与基本治疗组比较，△P ＜0.05

基本治疗组西洛他唑组指标对照组治疗前治疗后治疗前治疗后IL-1β(pg/ml)28.47 ±4.55*23.28 ±4.07▲27.88 ±5.36*18.46 ±2.75▲△11.02 ±2.13 hs-CRP(mg/L)4.42 ±0.68*3.24 ±1.14▲4.55 ±0.53*2.37 ±1.58▲△2.08 ±0.26 MMP-9(ng/ml)181.59 ±7.01*163.62 ±9.66▲178.76 ±8.10*141.89 ±9.81▲△82.50 ±6.68

表3 各组血脂水平比较(±s，mmol/L，n=30)

表3 各组血脂水平比较(±s，mmol/L，n=30)

注:与对照组比较，* P ＜0.05;与治疗前比较，▲P ＜0.05;与基本治疗组比较，△P ＜0.05

基本治疗组西洛他唑组指标对照组用药前用药后用药前用药后TG1.89 ±0.30*1.84 ±0.251.92 ±0.16*1.65 ±0.48▲△1.48 ±0.19 TC5.78 ±0.63*4.66 ±0.59▲5.69 ±0.79*4.38 ±0.67▲△4.26 ±0.45 LDL-C3.60 ±0.48*2.56 ±0.43▲3.43 ±0.62*2.24 ±0.51▲△2.12 ±0.37 HDL-C0.82 ±0.54*0.85 ±0.460.80 ±0.67*1.18 ±0.38▲△1.43 ±0.21

3 讨论

AS 是一种炎症反应，涉及到多种炎症细胞和炎性因子，AS 患者的循环血液中炎性细胞因子水平明显升高，细胞因子间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响，从而形成复杂多变的细胞因子网络，对炎症过程产生影响［7］。炎性因子浓度的轻度升高都会导致心血管疾病发生危险性增加［8］。IL-1β 是人体重要的炎性细胞因子，在炎性反应的过程中有着重要的作用。CRP 同样是人体内重要的炎性因子，由肝脏产生并分泌，它的表达受其他炎症因子如IL-1β 的调控，在AS 的发生发展过程中同样起着重要的作用，国内研究表明CRP 水平的高低对于AS 疾病的诊断及预后有着重要的意义［9］。本研究中发现ACS 患者IL-1β、hs-CRP 水平高于正常对照组，说明了IL-1β、hs-CRP 这样的炎性因子是ACS 发生发展的影响因素。基本治疗组患者和西洛他唑组患者通过治疗后，IL-1β、hs-CRP 水平均出现显著下降，其中西洛他唑组患者相关指标下降得更加明显，这与西洛他唑增强抗血小板效应和稳定内皮的功能有很大的关系。

MMPs 是水解细胞外基质的蛋白裂解酶，其存在可以促进人体AS，增加粥样斑块的不稳定性，导致血小板聚集，从而使得人体的动脉硬化并使得病情逐渐恶化［10］。对血管系统的基质成分来说，最重要的MMPs 是MMP-9，其在细胞外基质重塑中具有重要作用［11］。Manginas 等［12］研究发现ACS 患者中MMP-9可导致斑块纤维帽基质的降解，使得纤维帽受到持续削弱，斑块则更加容易破裂，从而导致AS 病情加重，MMP-9 在ACS 的发病机制中起着重要作用。本次试验中ACS 患者血浆MMP-9 水平高于正常对照组，与国外的研究结论是一致的，说明其是AS 发病过程中的重要因素。

经治疗后常规治疗组患者应用阿托伐他汀后TC、LDL-C 水平均可见明显下降，但西洛他唑组在联合应用西洛他唑后TC、LDL-C 下降较常规治疗组更显著，且TG 水平降低、HDL-C 水平升高，说明西洛他唑在联合阿托伐他汀的情况下具有更好的调节脂代谢的作用，且治疗期间未发生出血等严重不良反应，对于老年人群的ACS 的治疗具有积极作用。

通过以上论述我们可以得知，西洛他唑对于血小板的聚集有着很好的抑制作用，能够有效抑制血栓的形成，并防止因此可能出现的血管阻塞;同时西洛他唑还有扩张血管平滑肌，稳定血管内皮的功能，有效改善周围血液循环的作用;对于炎症的控制，血脂代谢的改善，也有一定的作用，综上所述可见西洛他唑对老年ACS 患者的治疗具有积极作用。

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