长期小剂量克拉霉素治疗支气管扩张的疗效观察

唐一杰，周 红，郑建红，刘丽娟，闫继春

支气管扩张症是指由多种原因引起的支气管扩张和与之相关的咳嗽、咳痰、咯血等临床表现。扩张可以是局限性的，也可以是弥漫性的，多与早年反复的气管支气管感染有关。在我国，支气管扩张的发病并非少见，但相关的研究却相当匮乏［1］。

本研究的支气管扩张界定于非囊性纤维化性支气管扩张(Non－cystic fibrosis)。本病是由于支气管及周围肺组织的慢性炎性反应损坏支气管管壁，使管壁肌肉和弹性组织结构破坏，导致支气管腔扩张和变形的慢性化脓性疾病，主要表现为反复呼吸道感染、咳嗽、咳大量脓痰，甚至出现咯血。有研究表明，长期低剂量14 和15 元环大环内酯类药物的应用有免疫调节的作用［2］，对本病的治疗有明显的远期效果。国外的许多小样本临床试验均得出了长期低剂量服用大环内酯类药物对于患者的痰液减少、肺功能保护、症状改善以及易感细菌谱的变化均有益处［3］，但未将患者按病情的严重程度进行分组试验。为此，本研究将2 年来在我院就诊的50 例支气管扩张患者分组进行前瞻性队列研究。

1 对象与方法

1.1 对象 均来自2011－02 至2012－11 在我院呼吸科门诊就诊的支气管扩张患者，征得患者同意并签署书面知情同意书后入组。初始入选患者66 例。

1.1.1 入选标准［4］(1)有支气管扩张病史，长期咳嗽、咳脓痰，可有间断或持续性喘息;(2)经胸部高分辨CT(HRCT)证实存在支气管扩张的影像学改变;(3)肺功能指标FEV1、FVC 及PEF 有不同程度的受损;(4)入选前6 个月内未长期应用过大环内酯类药物;(5)血气分析无呼吸衰竭表现(PaO2＞60 mmHg，PaCO2＜50 mmHg);(6)无其他慢性呼吸系统疾病、肿瘤或危及生命的疾病。

1.1.2 分组标准 根据既往住院频率以及支气管扩张的病变范围将受试患者分成轻症组和重症组。轻症入选标准为入组前2 年因病情加重导致住院的次数≤1 次，同时HRCT 提示支气管扩张病变局限在一个肺叶以内;重症入选标准须住院次数≥3 次，同时HRCT 提示支气管扩张病变累及2 个肺叶以上或呈弥漫性。设计研究方案时，本病严重程度分级在国内外尚无可遵照的标准，在本研究实施的过程中，2012－09，奥地利研究人员设计出了《非囊性纤维化支气管扩张症患者疾病严重程度评价量表》［2］，本研究的分组标准与其有相似之处。

1.1.3 病例排除标准 (1)因自身原因未能坚持按试验要求用药;(2)因出现各种不良反应或不适需中止试验;(3)试验过程中因病情急性加重入院治疗。

接受试验并在追踪随访期间完全符合标准的患者最终为50 例(表1)。因病情加重入院治疗的12例虽然排除出组，但仍然继续追踪，记录患者的住院情况。

表1 入选支气管扩张患者的基本情况

1.2 方法

1.2.1 肺功能指标 由专业技师测定肺功能指标，包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)以及呼气峰流速(PEF)。测量3 次，取最佳值。

1.2.2 呼吸困难( 气促) 指数评分 以英国医学研究委员会的呼吸困难量表为标准进行评定。0 级(0分):无明显呼吸困难(剧烈活动除外);Ⅰ级(1分):快走或上缓坡时有气短;Ⅱ级(2 分):由于呼吸困难比同龄人走得慢或者以自已的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;Ⅲ级(3 分):在平地上步行100 m 或数分钟后需要停下来呼吸;Ⅳ级(4 分):明显呼吸困难而不能离开房屋或者换衣服时气短。

1.2.3 研究过程 两组患者自入组之日起，在维持既往常规治疗不变的情况下，首先进行呼吸困难(气促)指数评分，测量肺功能FVC、FEV1、PEF 指标，监测3 d 的咳痰量，计算并记录平均值。3 d 后开始在常规治疗的基础上给予克拉霉素0. 25 g，1/d，口服，持续治疗4 个月，并对每位患者长期追踪随访。4 个月内因各种原因造成治疗中断以及因急性加重而住院治疗的患者剔除出组。4 个月后再次评估气促指数、肺功能指标，测3 d 的痰液量并取平均值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0 统计软件，治疗前后各参数比较应用配对t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痰液量对比情况 轻症及重症患者治疗后每日咳痰量较治疗前比较，差异均有统计学意义(P ＜0. 01)，患者自我感觉痰液黏稠度也有显著降低(表2)。

表2 两组支气管扩张患者治疗前后平均痰液量对比(L;±s)

表2 两组支气管扩张患者治疗前后平均痰液量对比(L;±s)

时间轻症组(n=35)重症组(n=15)0.207 ±0.0700.254 ±0.066治疗后0.133 ±0.0610.157 ±0.061 t 4.0368.134 P治疗前＜0.01＜0.01

2.2 肺功能指标对比情况 FVC 、FEV1 以及PEF在轻症组患者统计，发现治疗后较治疗前有提高(P＜0.05);但在重症组除PEF 外其他两项指标提高不明显(P ＜0.05)，见表3。

表3 两组支气管扩张患者治疗前后肺功能相关指标对比(±s)

表3 两组支气管扩张患者治疗前后肺功能相关指标对比(±s)

组别治疗前治疗后tP轻症组(n=35)FVC(L)2.54 ±0.51 2.68 ±0.51－6.344 ＜0.01 FEV1(L)1.88 ±0.36 1.99 ±0.37－4.728 ＜0.01 PEF(L/s)4.26 ±0.51 4.56 ±0.53－9.535 ＜0.01重症组(n=15)FVC(L)2.13 ±0.32 2.14 ±0.290.442 ＞0.05 FEV1(L)1.47 ±0.25 1.46 ±0.270.896 ＞0.05 PEF(L/s)3.01 ±0.56 3.04 ±0.60－1.958 ＜0.05

2.3 气促指数评分对比情况 轻症患者治疗后的气促指数评分较治疗前有统计学意义上的提高，而重症组变化不大，这与肺功能指标改变也比较符合(表4)。

表4 两组支气管扩张患者治疗前后气促指数比较(±s)

表4 两组支气管扩张患者治疗前后气促指数比较(±s)

时间轻症组(n=35)重症组(n=15)1.20 ±1.013.11 ±0.76治疗后0.93 ±0.892.94 ±0.97 t 2.2561.642 P治疗前＜0.05＞0.05

2.4 因急性加重而住院患者相关指标的对比 对于在治疗期间因急性加重住院治疗的12 例患者，在入院后根据病情给予相应治疗的同时，继续服用低剂量克拉霉素，出院时比较其此次住院天数、总费用与既往2 年来每次住院的平均天数以及总费用(12 例患者既往住院时均未应用大环内酯类抗生素)。结果发现，如将所有12 例患者的数据统一进行比较，上述指标均有明显降低;而如果将轻症以及重症组分别进行比较，除重症组的平均住院天数有显著下降以外，其他指标的变化不明显。但是由于住院病例数较少，数值离散程度较大，故未进行统计学分析，见表5。

表5 支气管扩张住院患者相关指标比较情况(±s)

表5 支气管扩张住院患者相关指标比较情况(±s)

指标组别例数既往住院情况本次住院情况住院天数(d)轻症组13.00 ±3.3711.00 ±3.11重症组817.50 ±6.6514.25 ±3.62合计1216.00 ±6.0113.33 ±3.58住院费用(元)轻症组418319.59 ±4488.715271.83 ±3923.18重症组825594.00 ±10978.3120386.04 ±6094.64合计4 1223169.19 ±9747.8218688.31 ±5846.00

3 讨论

支气管扩张症是常见的慢性支气管化脓性和气道黏液高分泌性疾病［5］，最常见症状为咳嗽、咳脓性痰，部分伴咯血，病情易反复。主要发病因素为支气管、肺组织感染和支气管阻塞。感染引起支气管黏膜充血、水肿，使管腔狭小，分泌物易阻塞管腔;而支气管阻塞、引流不畅则会诱发感染。两者互相影响，促使支气管扩张的发生和发展。气道黏液高分泌及气道黏液纤毛清除系统功能障碍是支气管扩张症的重要特征［6］。

以往针对支气管扩张症的治疗为预防和控制感染、呼吸道理疗以及手术切除部分肺叶等［7］。干预措施在支气管扩张的管理包括医疗和辅助治疗。管理包括以下内容:基础疾病的治疗，积极治疗感染，运动的黏液纤毛清除功能，促进正常生长，避免体内毒素扩散，并发症的识别和管理等，以达到控制和治疗慢性炎性反应的目标从而阻止疾病的进展［8］。

近年来的研究认为，大环内酯类药物可减少气道上皮细胞分泌黏蛋白、阻断氯离子通道，从而减少痰液的分泌［9］，也有研究对其可以降低气道阻力的诸多机制进行了阐述。研究发现大环内酯类药物可通过多种机制起到减轻气道炎性反应的作用，包括减少黏液分泌［10］、抑制中性粒细胞在气道内的积聚、减少白介素－8 等炎性细胞因子，以及巨噬细胞粘附因子的表达［11］。以上的的诸多作用机制对于支气管扩张患者都是有益的，并且这种作用在低于最低抑菌浓度时就已经发生。

以往国内外的多项研究均已得出结论，低剂量克拉霉素长期维持治疗可使支气管扩张患者的痰液减少［12］、症状减轻［13］、改善肺功能指标［14］、降低急性加重的频率［15，16］，从而减少抗生素的使用［17］。但本次研究的预实验发现，病情的严重程度不一的患者，对于小剂量克拉霉素治疗的反应有明显差别，因此，本研究根据既往住院频率以及支气管扩张的病变范围将受试患者分成轻症和重症两组，给予相同剂量的低剂量克拉霉素治疗，跟踪随访4 个月后测量结果变量。发现轻症组患者无论在痰液量、气促指数还是肺功能相关指标，都有统计学意义上的提高;但重症组患者只在痰液量减少及PEF 的增加方面有明显效果，而气促指数、FVC，以及FEV1 的变化并不显著。这可能与重症患者肺组织破坏较为严重，肺功能不可逆受损有关。对于在接受治疗期间出现病情急性加重而导致住院治疗的患者(共12例)，本研究发现，无论是在住院天数还是住院费用方面，本次均低于以往;但由于住院病例数较少，数据离散程度较大，未进行统计学意义上的比较，有待今后进一步研究。

综上所述，长期低剂量克拉霉素治疗可显著减少支气管扩张患者痰液生成、改善气促症状、提高肺功能相关指标，并且在疾病的早期就应开始应用，如果病情达到晚期后再应用，对于肺功能以及气促症状的改善作用则不明显。此外，住院治疗时配合使用本药物，似乎可增强治疗效果，从而减少住院时间、减低医疗费用，但有待继续收集病例以便进一步客观分析。

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