肥胖青少年2型糖尿病IMT与血清APN、hs-CRP及胰岛素抵抗的关系

阚全娥，鲁 平，鲁 豫，李全忠

(河南省人民医院，郑州450003)

青少年肥胖是全球性的卫生问题，更是一个严重的社会问题，与代谢综合征、心血管损害、胰岛素抵抗等关系密切。在超重、肥胖儿童个体身上已有传统成人心血管危险因素的聚集［1］。动脉内膜增厚是动脉粥样硬化的早期指标，是2型糖尿病大血管病变的早期表现。颈动脉超声检查具有无创、方便、可重复性等优点，是早期发现颈动脉粥样硬化的代表检测方法。本研究分析了肥胖青少年2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)和脂联素(APN)、胰岛素抵抗及高敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平的关系，以便早期干预肥胖青少年2型糖尿病大血管病变的发生发展。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2012年1月～2013年1月在河南省人民医院就诊的肥胖青少年60例，均符合2003年国际生命科学学会中国肥胖问题工作组制定的诊断标准。其中单纯肥胖38例(肥胖1组)，男26 例、女12例，年龄(15．1±1．4)岁;伴2型糖尿病22例(肥胖2组)，男16例、女6例，年龄(15．2±1．2)岁，符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准，糖尿病病程(6．0±2．1)个月，空腹血糖(FPG)7．1 ～12．3(8．67 ±2．03)mmol/L。排除严重感染及重度肝肾功能不全者。另择体质量正常的30例健康青少年作为对照组，男20例、女10例，年龄(15．0±1．3)岁。各组性别、年龄具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 检测方法 详细询问病史，包括年龄、性别、糖尿病病程、糖尿病家族史及既往史等。记录患者身高、体质量、腰围(WC)、臀围，计算体质量指数(BMI)。采集空腹肘静脉血，测定hs-CRP、FPG、餐后2 h血糖(PPG)、空腹胰岛素(FINS)、APN及血脂指标。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22．5。hs-CRP测定采用电化学发光仪，FPG、PPG测定采用葡萄糖氧化酶法，FINS测定采用化学发光法，APN测定采用芬兰Weccscan型酶免分析仪、ELISA法，血脂测定采用罗氏全自动生化仪、酶法。

颈动脉IMT的评估:运用高分辨率彩色血管多普勒超声(美国GE公司)及一线性转换器(频率范围7．5～10 MHz)测定IMT，颈动脉IMT定义为扫描图像中两条分别代表颈动脉腔内膜表面和富含胶原的外膜上层之回声线前缘之间的距离。IMT≥1．0 mm且＜1．2 mm为增厚，≥1．2 mm为斑块。

1．2．2 统计学方法 采用 SPSS16．0统计软件，计量资料以¯x±s表示，组间比较用t检验，非正态分布资料经对数转换后再进行分析。应用多重逐步线性回归模型分析BMI、APN、腰围、HOMA-IR对IMT的影响。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 各组临床资料及实验室指标比较 见表1。

表1 各组临床资料及实验室指标比较(¯x±s)

2．2 IMT 与 APN、BMI、HOMA-IR、WC、hs-CRP 的相关性 以IMT为因变量，以BMI、APN、HOMA-IR、WC、hs-CRP为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示，IMT与 APN呈负相关(r= －0．253，P＜0．05)，与 BMI、HOMA-IR、WC、hs-CRP 呈正相关(r分别为 0．187、0．366、0．218、0．224，P ＜ 0．05 或 ＜0．01)。

3 讨论

肥胖对人体的危害主要是其所伴随的代谢综合征及血管内皮细胞的损伤，从而造成多种心血管疾病的发生。加之肥胖时存在胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、氧化应激增高和细胞因子的分泌异常，导致内皮功能障碍和损伤，加重心血管疾病的发生发展。

IMT是反映早期动脉粥样硬化的可靠指标。APN是脂肪细胞分泌的一种糖蛋白，在体外都能激活AMPK，增加胰岛素的敏感性，影响糖脂代谢，多项临床实验证实脂联素水平与 IMT呈负相关［2，3］。APN具有抗动脉硬化、保护血管内皮细胞等作用，参与动脉粥样硬化形成的各个环节，血清APN含量降低是胰岛素抵抗和糖尿病的独立危险因素之一［4］。APN是由脂肪组织特异分泌的蛋白质，其胶原区域的4个赖氨酸的羧基化和糖基化与胰岛素增敏作用密切相关。体外培养发现，APN能抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，抑制细胞黏附因子表达，阻止肿瘤坏死因子介导的单核细胞与主动脉内皮细胞黏附，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用［5］。体外实验已证实，补充APN可有效防止或抑制动脉粥样硬化的形成［6］。本研究显示，肥胖青少年血清APN明显低于正常，且与IMT呈负相关。提示肥胖青少年存在血管内皮功能障碍，动脉僵硬度增高，这些都是血管早期病变的指标。肥胖伴2型糖尿病者血清APN较单纯肥胖及正常对照者降低，单纯肥胖较正常对照者降低，APN水平下降与多数文献报道一致。

很多动物实验都发现，APN水平表达下降与胰岛素抵抗的发生、发展有关。Hotta等［7］研究表明低血清APN水平可导致胰岛素抵抗和糖尿病。胰岛素抵抗和炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展中起重要作用，肥胖患者在发生糖尿病之前即存在胰岛素抵抗和炎症反应。血清hs-CRP水平升高可促进糖基化及酯化终末产物修饰血管蛋白产生，引起血管壁增厚、弹性下降，促进动脉粥样硬化的发生、发展。有学者认为，糖尿病也是一种炎症反应性疾病［8］，hs-CRP是一种敏感的非特异性炎症反应标志物，与糖尿病大血管并发症的发生相关［8，9］。hs-CRP在肥胖青少年2型糖尿病及动脉粥样硬化的发生发展中均具有明显的致病作用。本研究中，肥胖伴糖尿病者的血清hs-CRP含量及HOMA-IR明显高于正常对照者，单纯肥胖者血清hs-CRP含量明显高于正常对照者。与上述结论一致。

本研究发现，IMT与APN水平下降、胰岛素抵抗、炎症反应密切相关。研究显示，APN具有抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和胰岛素增敏的作用，其循环浓度在内脏型肥胖［10］、胰岛素抵抗或2型糖尿病患者中均降低。APN有减轻胰岛素抵抗的作用，其机制可能为APN能直接刺激骨骼肌及肝脏中5-AMP活化蛋白激酶磷酸化，导致乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，促进脂肪酸氧化、葡萄糖摄取增加［11］，抑制肝脏肝糖异生，改善胰岛素抵抗，还可通过减少甘油三酯来改善胰岛素抵抗。本研究中肥胖伴糖尿病者的APN水平最低，单纯肥胖者低于正常对照者。其机制是肥胖后脂肪细胞分泌APN的能力下降，机体对胰岛素的敏感性降低，出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症［12，13］，进而导致 APN 生成更少，故低 APN 水平与胰岛素抵抗之间存在“恶性循环式”的正反馈机制，是一种互为因果的关系。

综上所述，肥胖青少年血清APN明显降低，IMT与APN降低、胰岛素抵抗、hs-CRP升高密切相关。对单纯肥胖青少年，如果不及早干预，到成年发展为2型糖尿病的风险大;肥胖青少年伴2型糖尿病患者如不及早干预，到成年发生糖尿病大血管病变的风险明显增加，应引起临床高度重视。

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