培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及安全性

邴 雪，高 卫，李明燕，

(1潍坊医学院，山东潍坊261053;2济南市中心医院;3泰山医学院)

近年来，我国肺癌发病率呈逐年上升趋势，约80%为非小细胞肺癌(NSCLC)。大约1/3的NSCLC患者就断时已经为晚期，失去手术机会，故化疗成为其治疗的主要手段之一［1］。目前，NSCLC的化疗首选药物有长春瑞滨、吉西他滨、紫衫醇、多西他赛等。2009年6月～2011年2月，我们采用了培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC，取得较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期济南市中心医院收治的NSCLC患者93例，经病理或细胞学证实为腺癌。入选患者近1个月均未接受过放、化疗，血常规、肝肾功能无异常，Karnosky评分均≥60分，预测生存期＞3个月。随机将患者分为培美曲塞联合顺铂组(Ⅰ组)45例、多西他赛联合顺铂组(Ⅱ组)48例。其中，Ⅰ组男30例、女15例，年龄36～72岁、平均53岁，TNM分期:Ⅱ期4例、Ⅲ期21例、Ⅳ期20例;Ⅱ组男31例、女17例，年龄35～73岁、平均54岁，TNM分期:Ⅱ期5例、Ⅲ期22例、Ⅳ期21例。两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 Ⅰ组:注射用培美曲塞二钠500 mg/m2，d1，静脉输入时间 ＞10 min;顺铂 75 mg/m2，分3 d给药;地塞米松4 mg/次，2次/d，治疗前1 d、给药当天和给药后1 d，连服3 d;叶酸片400μg/次，1次/d，第1次在注射用培美曲塞二钠前7 d口服，每天1次、至少5 d，治疗过程中连续服用叶酸至最后1次注射用培美曲塞二钠后21 d;维生素B121 000μg肌注，在第1次给予注射用培美曲塞二钠前7 d用药，之后每9周注射1次，可在使用注射用培美曲塞二钠的同天肌注。Ⅱ组:多西他赛75 mg/m2，d1，加入250 mL生理盐水中静滴＞60 min;顺铂75 mg/m2，分3 d给药;地塞米松 8 mg/次，2 次/d，治疗前1 d、给药当天和给药后1 d，连服3 d。21 d为1个疗程，均治疗4个疗程。

1.2.2 疗效评定 治疗4个疗程后，按RECIST评价标准，近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(RR)。毒性反应标准参照WHO抗癌药物不良反应标准，分为0～Ⅳ度。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床近期疗效比较 Ⅰ组PR 20例，SD 23例，PD 2例，RR 为44.4%;Ⅱ组 PR 21例，SD 24例，PD 3例，RR为43.75%。两组总有效率比较P＞0.05。随访至2013年1月，Ⅰ组中位生存期为11.6个月，1年生存率为45.2%;Ⅱ组中位生存期为10.4个月，1年生存率为44.1%。两组中位生存期及1年生存率比较P均＞0.05。

2.2 两组毒性反应比较 两组主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应及脱发。Ⅰ组Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率(6.66%)显著低于Ⅱ组(20.83%)(P＜0.05)，其余毒性反应发生率比较均无统计学意义(P均＞0.05)。大部分患者经过对症治疗后可恢复正常，不影响化疗;个别患者骨髓抑制严重，化疗时间适当延后或应用粒细胞集落刺激因子后按时完成化疗。两组毒性反应发生情况见表1。

3 讨论

表1 两组毒性反应发生情况［例(%)］

多西他赛又称多烯紫杉醇，是紫杉醇半合成衍生物，临床抗瘤谱较紫杉醇广，主要通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络起到抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，从而抑制细胞的有丝分裂。Fossella等［2］研究表明，多西他赛联合铂类治疗NSCLC的有效率为32%，中位生存期为11.3个月，1年生存率为46%，比长春瑞滨联合顺铂组有更高的生存率和缓解率。因此，2003年美国食品与药物管理局(FDA)批准多西他赛联合铂类药物成为新的一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的方案。本研究中，多西他赛联合顺铂作为对照组治疗NSCLC的中位生存期为10.4个月，1年生存率为44.1%，与文献报道一致。

培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸化疗药物，其主要作用机制为阻断DNA复制以及细胞分裂所需的胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶、二氢叶酸还原酶，使细胞分裂停止于S期，影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长，对包括 NSCLC在内的多种肿瘤具有活性［3］。2004年2月5日FDA批准，培美曲塞与顺铂联合化疗作为不能手术的恶性胸膜间皮细胞瘤标准治疗。同年8月，FDA再次批准，培美曲塞可作为局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗药物。FDA于2008年9月30日又正式批准增加培美曲塞的适应证，允许其与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的NSCLC的一线治疗方案。而培美曲塞与铂类药物联合治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究表明，该方案的疗效与其他常用的含铂类药方案相似，而毒性反应的发生率则明显降低［4～6］。多项研究［7～9］报道，培美曲塞不良反应主要为消化道反应和中性粒细胞降低，经叶酸和维生素B12治疗后明显减少，且症状多较轻微。近期国内外临床研究也证实，培美曲塞对非鳞状NSCLC有较好疗效且毒性反应轻微，在一线治疗及维持治疗中占重要地位［10～12］。

本研究结果显示，两组总有效率、中位生存期及1年生存率比较差异均无统计学意义;两组毒性反应主要为骨髓抑制、消化道反应及脱发等，除Ⅰ组Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率显著低于Ⅱ组外，其余毒性反应发生率比较均无统计学意义。

综上所述，培美曲塞联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC的疗效相当，但培美曲塞组的白细胞减少相对较轻。因此，培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC安全、有效，可作为NSCLC临床一线化疗方案。

［1］Ohe Y.Chemoradiotherapy for lung cancer［J］.Expert Opin Pharmacother，2005，6(16):2793-2804.

［2］Fossella F，Pereira JR，von Pawel J，et al.Randomized，multinational，phaseⅢ study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer:the TAX 326 study group［J］.J Clin Oncol，2003，21(16):3016-3024.

［3］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive pa tients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［4］Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al.Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer:a multicenter，randomized，phase Ⅱtrial［J］.Clin Cancer Res，2005，11(2 Pt 1):690-696.

［5］Zinner RG，Fossella FV，Gladish GW，et al.PhaseⅡ study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer［J］.Cancer，2005，104(11):2449-2456.

［6］Scagliotti GV，Park K，Patil S，et al.Survival without toxicity for cisplatin plus pemetrexed versus cisplatin plus gemcitabine in chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer:a riskbenefit analysis of a large phase Ⅲ study［J］.Eur J Cancer，2009，45(13):2298-2303.

［7］Greenhalgh J，McLeod C，Bagust A，et al.Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer［J］.Health Technol Assess，2010，14(Suppl 2):33-39.

［8］ Hainsworth JD，Cebotaru CL，Kanarev V，et al.A phaseⅡ，open-label，randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244(ARRY-142886)versus pemetrexed in patients with non-small-cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens［J］.J Thorac Oncol，2010，5(10):1630-1636.

［9］Felip E，Rosell R.Pemetrexed as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Ther Clin Risk Manag，2008，4(3):579-585.

［10］Paz-Ares L，de Marinis F，Dediu M，et al.Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(PARAMOUNT):a double-blind，phase 3，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2012，13(3):247-255.

［11］Belani CP，Wu YL，Chen YM，et al.Efficacy and safety of pemetrexed maintenance therapy versus best spportive care in patients from East Asia with advanced，nonsquamous non-small cell lung cancer:an exploratory subgroup analysis of a global，randomized，phase 3 clinical trial［J］.J Thorac Oncol，2012，7(3):567-573.

［12］王丽，史美祺，夏国豪，等.培美曲塞联合顺铂或卡铂一线治疗ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌临床观察［J］.南京医科大学学报(自然科学版)，2012，32(2):241-245.