七叶灵颗粒结合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

郭毅峻，崔 清，金长娟，李 蕾，董 昀

（上海交通大学附属胸科医院中西医结合科，上海200030）

肺癌已成为全世界发病率最高的恶性肿瘤之一。包括中医药在内的多学科综合治疗已成为肺癌治疗的标准模式。而如何将各种不同的治疗方法完美整合，在减轻治疗损伤的同时，最大限度地增加患者获益已成为当今肿瘤治疗领域新的研究课题。经研究发现，中药配合放、化疗同时应用具有减毒增效作用[1]。我科于2007年12月至2009年12月，应用院内制剂七叶灵颗粒结合化疗，通过深入观察研究对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）化疗疗效的影响，以及对患者生存质量、生存期和临床症状体征的影响，以期探索出中西医结合治疗晚期肺癌的新途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

150例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者均来自于2007年12月至2009年12月上海交通大学附属胸科医院中西医结合科住院患者，采用单盲方法，按照完全随机设计原则，开展前瞻性治疗对比观察。根据随机分配方案将患者分为治疗组（化疗+七叶灵颗粒）和对照组（单纯化疗），每组75例。对照组有1例因并发心包转移被剔除，故实际统计病例为149例，其中治疗组75例，对照组74例。两组的性别、年龄、细胞类型、TNM分期、Karnofsky（KPS）评分等基线资料分布差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较 （例）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2009年UICC肺癌TNM分期标准（第7版）[2]，经影像学（X线、CT等）、病理学（组织学、细胞学）检查确诊为非小细胞肺癌Ⅲ-Ⅳ期，未能手术或术后复发、转移的患者（颅内转移、肝转移、心包转移者除外）。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床指导原则》[3]原发性支气管肺癌的中医辨证，选择气阴两虚或精气两虚证型患者。主症：⑴神疲乏力；⑵气短；⑶头晕耳鸣；⑷腰酸腿软；⑸舌质红或淡红少津，少苔。次症：⑴自汗盗汗；⑵口干咽燥，烦渴多饮；⑶五心烦热；⑷大便秘结；⑸脉虚无力。确诊需主症符合3项，次症符合1项，或主症符合2项，次症符合2项者。

1.3 纳入标准

符合上述西医及中医诊断标准，年龄介于40～80周岁，性别不限，住院患者。KPS评分≥60，预计能完成2个化疗疗程及生存期超过4个月。

1.4 排除标准

治疗过程中出现并发颅内转移、肝转移、心包转移者；因各种原因无法完成至少2个化疗疗程者；资料不全，影响疗效判定者。

1.5 治疗方法

对照组采用单纯化疗，采用NP方案：NVB（法国皮尔法伯公司，10 mL/瓶，批号：2AQ1066），25～30 mg/m2，d1、d8静脉滴注；DDP（江苏豪森药业，20 mg/瓶，批号：080703）70～80 mg/m2，d1静脉滴注，需水化。治疗组化疗方案同对照组，从化疗第8天开始服用七叶灵颗粒（组方包括生黄芪、黄精、灵芝、石见穿、七叶一枝花、山慈菇、女贞子等10味中药。上海蔡同德堂中药制药厂，12 g/袋，批号：20080101），口服，每日3次，每次1袋，化疗过程中及化疗后持续口服七叶灵颗粒至少3年（至观察结束）。

1.6 观察指标

1.6.1 化疗疗效 疗效评价依据RECIST 1.1标准[4]，分为完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理性淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短径均＜10 mm；部分缓解（PR）：所有靶病灶的长径总和缩小30%或以上；疾病进展（PD）：所有靶病灶的长径总和增加至少20%，且长径总和增加的绝对值在5 mm以上，或出现新的病灶；疾病稳定（SD）：变化介于PR和PD之间。以CR+PR为有效率（RR）、CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）进行两组化疗疗效比较。

1.6.2 生存质量 评价标准依据KPS百分评定法，治疗后KPS评分上升≥10分为生存质量提高，下降≥10分为生存质量降低，介于两者之间为稳定。

1.6.3 生存期 化疗结束后每2～3个月随访1次，直至患者死亡或失访，分别统计1、2、3年生存率和中位生存期，进行生存期比较。对照组和治疗组各失访2例，失访患者按末次随访时间统计分析。

1.6.4 临床症状体征 治疗当天起第0、2、4、6、8周观察并记录患者症状体征，主要包括咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、神疲乏力、气急、自汗、盗汗、头晕耳鸣、腰酸腿软、舌象、脉象等。参照《中药新药临床研究指导原则》症状分级量化表计算症候积分值，治疗后症状体征疗效标准：显著改善：积分值降低≥2/3；部分改善：积分值降低≥1/3；无改善：积分值降低＜1/3；恶化：症状积分值上升。

1.7 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件包，根据计数、计量、等级资料的不同，分别采用t检验、χ2检验等非参数检验进行统计分析。Log-rank检验、Kaplan-Meier检验进行生存期分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗疗效比较

治疗组CR 0例，PR 18例，SD 47例，PD 10例，RR 24%，DCR 86.67%；对照组CR 0例，PR 13例，SD 48例，PD 13例，RR 17.57%，DCR 82.43%。两组RR及DCR比较其差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组生存质量比较

治疗前两组KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组生存质量提高率显著高于对照组（P＜0.01），生存质量下降率则显著低于对照组（P＜0.01）。而两组的生存质量稳定率则差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组生存质量比较 （例）

2.3 两组生存期比较

治疗组1、2、3年生存率均高于对照组，其中3年生存率较对照组差异有统计学意义（P＜0.01）。中位生存期治疗组高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生存期比较

2.4 两组治疗后临床症状体征疗效比较

治疗前两组患者症状体征无明显差异，治疗后治疗组显著改善率明显高于对照组（P＜0.05），恶化率则显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。治疗组在改善神疲乏力、头晕耳鸣、腰酸腿软、舌象等因肺气不足、肾精亏虚所致症状方面明显优于对照组，而对于咳嗽、咯痰、咯血、自汗、盗汗等症状的改善两组无明显差异。

表4 两组症候疗效比较 （例）

3 讨论

中医学理论认为，肺癌病机总属本虚标实，全身为虚，为精气亏虚，局部为实，为癌毒聚结，且五行金水相生，故临床治疗尤应注重补肺益气，益肾填精。七叶灵颗粒是在肺癌精气两虚理论指导下[5]，临床验方“七叶灵方”的基础上创制而成，其组方包括生黄芪、黄精、灵芝、石见穿、七叶一枝花、山慈菇、女贞子等10味中药，功能益气养精，消瘤散结。

对于晚期NSCLC患者，治疗的首要目的是改善生存质量和延长生存期。生存期指标早已成为衡量肺癌治疗疗效的“金标准”。化疗是现代医学最早用于治疗肿瘤的方法，但目前由于化疗耐药的出现使患者越来越难以从单纯化疗中获益，有报道显示晚期肺癌单纯化疗的中位生存期仅8个月[6]。本研究中治疗组1年、2年生存率与对照组无显著性差异，但3年生存率则显著高于对照组，治疗组中位生存期21.6个月，亦明显高于对照组的13.7个月，具有统计学差异，其内在原因可能与七叶灵颗粒具有逆转耐药细胞，抗化疗耐药和诱导肿瘤细胞凋亡等作用有关[7-8]，而在本项临床试验中，治疗组化疗有效率高于对照组，但无统计学差异，这可能与化疗仅观察2个疗程，持续时间较短有关。

在研究中发现，化疗后治疗组生存质量提高的病例数高于对照组，而生存质量下降病例数则低于对照组，且差异均具有统计学意义。而临床症状和体征的比较分析显示，七叶灵颗粒对肺癌症候有明显的改善作用，其中头晕耳鸣、神疲乏力、腰酸腿软等症状及舌象较对照组有明显改善。神疲乏力、舌有齿痕等为气虚证的主要表现，七叶灵颗粒方中黄芪具有补气、健脾的作用；而头晕耳鸣、神疲乏力、腰酸腿软等症多属肾精亏虚，髓海失养，方中黄精、女贞子等可补肾填精，故对于精气两虚型肺癌患者可有显著疗效。而方中石见穿、七叶一枝花、山慈菇、天花粉等具有清热解毒、养阴生津的作用，与黄芪、黄精、女贞子等具有补益功用的药物相辅相成，分别针对肺癌的正虚与邪实的病机施药。其他一些症状体征在本次研究中，治疗组与对照组比较无显著性差异，但总体趋势优于对照组。从证候积分的研究结果来看，治疗组的显著改善病例数明显高于对照组，恶化病例数则明显低于对照组，并且其差异有统计学意义。现代研究结果显示[9]，益气养阴法具有抑制肿瘤细胞生长、提高机体免疫功能、促进骨髓造血干细胞的增生、调节机体物质代射等作用，并可减轻放、化疗毒副反应，增加放、化疗效果，防止复发和转移，与本研究的结果一致。表明七叶灵颗粒对于改善患者症状体征、提高生存质量亦具有显著疗效，可作为肺癌带瘤患者长期维持治疗的理想途径。

[1]金己焕，徐振晔.中医药对化疗减毒增效的研究进展[J].光明中医，2011，26(4)：645-647.

[2]韩宝惠，孙加源.非小细胞肺癌新分期对临床实践的影响[J].上海交通大学学报（医学版），2011，31(3)：253-255.

[3]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国中医药科技出版社，2002：219.

[4]刘荫华，刘 倩.客观解读RECIST（修订版）的临床评价意义[J].中国实用外科杂志，2010，30(1)：31-33.

[5]肖晓敏，郭红飞，徐振晔.益气养精法治疗肺癌经验[J].江西中医药，2003，34(246)：9-10.

[6]Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel-carboplation alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].NEngl j Med，2006，355(24)：2 542-2 550.

[7]沙慧芳，金长娟.中药七叶灵对耐药细胞株的逆转研究[J].肿瘤防治杂志，2002(5)：449.

[8]郭毅峻，金长娟，徐振晔.七叶灵颗粒干预小鼠Lewis肺癌细胞凋亡及MMP9活性表达的研究[J].上海中医药杂志，2012，46(10)：64-67.

[9]施 杞.现代中医药应用与研究大系(第14卷)[S].上海：上海中医药大学出版社，1998：23-32.