双时相99mTc-MIBI SPECT/CT显像预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗敏感性的价值

杜承润应红梅程竞仪周珺珺蒋津津王孝深胡超苏

1.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

2.复旦大学附属肿瘤医院核医学科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

双时相99mTc-MIBI SPECT/CT显像预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗敏感性的价值

杜承润1应红梅1程竞仪2周珺珺1蒋津津2王孝深1胡超苏1

1.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

2.复旦大学附属肿瘤医院核医学科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

背景与目的：在局部晚期鼻咽癌的治疗中，含多西他赛新辅助化疗正得到广泛的应用，其可能进一步提高局部晚期鼻咽癌的生存率。如果能在化疗前预测鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗的敏感性，将有助于更合理地为鼻咽癌患者制定个体化的治疗方案。前期研究发现，99mTc-MIBI显像能够预测鼻咽癌对经典的顺铂联合5-氟脲嘧啶(5-FU)的化疗敏感性，但99mTc-MIBI显像对含多西他赛方案化疗敏感性的预测价值有待进一步探讨。本研究的目的是探讨双时相99mTc-MIBI SPECT/CT显像预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗敏感性的价值。方法：31例局部晚期鼻咽癌患者，分别于注射99mTc-MIBI后即刻和2 h后进行早期和晚期99mTc-MIBI SPECT/CT显像。所有患者行2个疗程TPF方案(多西他赛+顺铂+5-FU)新辅助化疗。分析99mTc-MIBI SPECT/CT显像中早期摄取率、晚期摄取率和清除率与新辅助化疗的疗效关系。结果：根据磁共振评价新辅助化疗疗效，化疗高反应病灶的早期摄取率为2.67±0.83，而化疗低反应病灶的早期摄取率为1.69±0.46，差异有统计学意义(P=0.003)；晚期摄取率分别为1.46±0.39和1.06±0.62，差异有统计学意义(P=0.026)。清除率在化疗高反应病灶(44.9%±13.9%)和化疗低反应病灶(35.5%±30.5%)之间的差异无统计学意义(P=0.23)。ROC曲线分析，早期摄取率AUC=0.84，最佳诊断界点为1.97，其灵敏度为74.2%，特异度为87.5%，阳性预测值为95.8%，阴性预测值为46.7%，准确率为76.9%。结论：99mTc-MIBI SPECT/CT显像早期摄取率和晚期摄取率能够预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛方案新辅助化疗的敏感性。

鼻咽癌；99mTc-MIBI SPECT/CT显像；新辅助化疗；多药耐药

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)是我国南方和东南沿海地区发病率较高的肿瘤之一［1］；同期放化疗加辅助化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式［2-3］。在这标准治疗模式下，主要的治疗失败原因是远处转移。未能有效降低远处转移率的一个主要原因可能是患者对辅助化疗的依从性较差。为了进一步提高局部晚期鼻咽癌的治疗疗效，学者提出用新辅助化疗代替辅助化疗。新辅助化疗的优势是在于依从性好，使肿瘤体积缩小有利于放疗的实施和可能在早期就消除远处微转移灶。近几年，紫杉类药物被广泛用于实体瘤的治疗。在头颈部肿瘤中，多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)方案相对于顺铂+5-FU取得了更好的生存率［4-5］。在鼻咽癌的新辅助化疗中，含紫衫醇类的化疗方案也取得了可喜的结果［6-7］。Hui等［8］发现在同期放化疗之前加用多西他赛联合顺铂的新辅助化疗，能提高局部晚期鼻咽癌患者3年无进展生存率和总生存率。但是，对新辅助化疗不敏感的患者来说，新辅助化疗使其根治性放疗延后和发生不必要的不良反应。如果能在化疗前预测鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗的敏感性，将有助于更合理地选择治疗方案，为个体化治疗提供依据。

99m锝-甲氧基异丁基异腈(Technetium-99mmethoxy-isobutyl-isonitrile，99mTc-MIBI)是亲脂性带正电荷的核素示踪剂，在心肌灌注显像中广泛应用。它依靠细胞负性的跨膜电位通过细胞膜进入细胞，聚集于线粒体中［9-10］。由于肿瘤细胞代谢速率高，使细胞内外膜之间的电位差增大和线粒体的数量增加，99mTc-MIBI进入体内更易聚集肿瘤细胞中，因此99mTc-MIBI可用来肿瘤成像。研究发现对99mTc-MIBI摄取率高的肿瘤对化疗敏感性高，而对99mTc-MIBI摄取率低的肿瘤对化疗敏感性低。这一现象已经在多种恶性肿瘤中得到证实，如肺癌［11-12］、乳腺癌［13］、淋巴瘤［14］和多发性骨髓瘤［15］。可能机制是肿瘤表达P糖蛋白(P-glycoprotein，Pgp)，它是转运蛋白，可将多种细胞毒药物和99mTc标记的亲脂性示踪剂转运至细胞外［16-18］。另一个机制是凋亡抑制因子Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2)的高表达降低了线粒体外膜的通透性，使99mTc-MIBI 在细胞内聚集减少［19］。

我们在前期研究中发现，99mTc-MIBI SPECT/CT (single photon emission computer tomography and computer tomography)显像能够预测鼻咽癌对经典的顺铂联合5-FU新辅助化疗的敏感性［20］，但对更有应用前景的含多西他赛方案化疗敏感性的预测价值有待进一步探讨。本研究旨在探讨双时相99mTc-MIBI SPECT/CT显像在预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛的新辅助化疗敏感性的价值。

1 资料和方法

1.1 入组标准

经病理证实为非角化性癌低分化型或未分化型鼻咽癌且分期为AJCC (American Joint Committee on Cancer) 2002 分期Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期的患者。

共有31例鼻咽癌患者入组，所有患者都给予TPF方案化疗2个疗程，其中男性21例，女性10例，年龄18～68岁，中位年龄47岁。临床病例特征见表1。

表 1 患者的临床病理特征Tab. 1 Distribution of clinic data and pathological findings for all patients

1.299mTc-MIBI显像扫描方法

所有入组患者经肘静脉注射25～30 mCi99mTc-MIBI， 分别于注射后即刻和2 h后在GE公司HAWKEYE SPECT/CT上行早期时相显像和晚期时相显像。经过重建后对融合图像进行分析。在图像的横断面、矢状面和冠状面上，选取病灶放射性计数最高的层面，勾画鼻咽部病灶与颈部肿大淋巴结的感兴趣区，并测量相应区域的最大放射性计数值 , 取这3个研究区域所取得的最大放射性计数值的平均值作为该靶病灶的放射性计数值。选取项部肌肉作为本底进行计算。

早期摄取率(early uptake ratio，EUR)：早期靶病灶的放射性计数(T)/早期本底的放射性计数(N)；晚期摄取率(delayed uptake ratio， DUR)：晚期靶病灶的放射性计数(T)/晚期本底的放射性计数(N)；清除率计算公式为：(EUR－DUR)/ EUR×100%。

1.3 新辅助化疗方案

患者接受2个疗程TPF新辅助化疗(多西他赛60 mg/m2，第1天；顺铂25 mg/m2，第1～3天；5-FU 500 mg/m2，第1～5天)，每3周为1个疗程。

1.4 新辅助化疗疗效评价

完成2个新辅助化疗疗程后1周行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查评价化疗疗效。当病灶垂直径乘积＜3 cm2时，核素显像可能存在误差，因此，本研究只分析鼻咽和颈部淋巴结病灶的垂直径乘积＞3 cm2的病灶，评价标准：①完全缓解(complete response，CR)：病灶完全消失；②部分缓解(partial respome，PR)：基线肿瘤最大垂直径之积减少50%以上；③疾病稳定(stable disease，SD)：既不符合PR，又不符合PD者；④疾病进展(progressive disease，PD)：基线肿瘤最大垂直径之积增加25%以上或出现新病灶。 当病灶的最大垂直双径乘积减小≥50%， 则认为此病灶对化疗高反应(CR+PR)；当病灶的最大垂直径乘积减少＜50%或增大，则认为此病灶对化疗低反应(SD+PD)。

1.5 统计学处理

早期时相摄取率和晚期时相摄取率用x±s的方式表示，各组间摄取率和清除率之间的差别用Mann-Whitney U方法检验。连续性变量相关分析用Pearson相关分析。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)并计算曲线下面积(area under curve，AUC)。 ROC曲线上，将Youden指数最大的切点确定截断值(cut off值)。统计学检验均为双侧检验，P＜O.05为差异有统计学意义。统计分析由SPSS 13.0软件包完成。

2 结 果

2.1 新辅助化疗疗效

在鼻咽原发灶中，20例病灶＞3 cm2，新辅助化疗后，2例为CR，14例为PR，4例为SD，无患者出现PD，因此，化疗高反应者16例，低反应者4例；颈部转移灶有19例＞3 cm2的病灶，新辅助化疗后，2例为CR，13例为PR，4例为SD，无PD的病灶，因此，高反应者15例，低反应者4例；鼻咽病灶和颈部病灶对新辅助化疗的敏感性差异无统计学意义(P=0.939)。

2.299mTc-MIBI显像参数与新辅助化疗疗效的关系

对化疗高反应病灶的EUR为2.67±0.83，而对化疗低反应病灶为1.69±0.46，差异有统计学意义(P=0.003)。对化疗高反应病灶的DUR为1.46±0.39，而对化疗低反应病灶为1.06±0.62，差异亦有统计学意义(P=0.026)。对化疗高反应病灶的清除率为44.9%±13.9%，而对化疗低反应病灶的清除率为35.5%±30.5%，差异无统计学意义(P=0.23)。

2.3 ROC曲线分析

ROC曲线分析(图1)，EUR诊断新辅助化疗耐药性AUC=0.84(SE：0.064，95%CI：0.715～0.967，P=0.003)，最佳诊断界点为1.97，其灵敏度为74.2%，特异度为87.5%，阳性预测值为95.8%，阴性预测值为46.7%。DUR诊断新辅助化疗耐药性AUC=0.752(SE：0.118，95%CI：0.521～0.983，P=0.03，图2)，最佳诊断界点为1.06，其灵敏度为87.1%，特异度为62.5%，阳性预测值为90%，阴性预测值为66.6%。

图 1 早期摄取率预测化疗敏感性的ROC曲线Fig. 1 ROC curve of EUR for predicting chemotherapy sensitivity

图 2 晚期摄取率预测化疗敏感性的ROC曲线Fig. 2 ROC curve of DUR for predicting chemotherapy sensitivity

3 讨 论

含多西他赛的化疗方案在鼻咽癌中的疗效受多种因素的影响，其中包括多药耐药。由多药耐药基因1(multidrug resistance gene，MDR1)编码的Pgp是一个ATP依赖的转运蛋白，能够将多种细胞毒药物(如多西他赛)转运至细胞外，而引起多药耐药。99mTc-MIBI也是Pgp的转运底物，99mTc-MIBI在细胞中摄取浓度与Pgp的表达水平呈负相关［16-18］。凋亡抑制因子Bcl-2的表达可使肿瘤细胞对多种化疗药物诱导的凋亡信号表现出耐受，进而使肿瘤细胞出现耐药［21］。Del Vecchio等［22］研究发现，Bcl-2的高表达会降低99mTc-MIBI在细胞中的摄取和聚集，证明了细胞凋亡、化疗敏感性和99mTc-MIBI摄取率之间的联系。99mTc-MIBI显像能够预测肿瘤的耐药性与上述两方面因素密切相关。近年来，有观点认为99mTc-MIBI摄取和清除分别反映着不同的机制：99mTc-MIBI的摄取率主要受凋亡抑制因子Bcl-2表达水平的影响，而清除率更多地受Pgp的影响。

本研究结果表明，99mTc-MIBI SPECT/CT显像中EUR和DUR与局部晚期鼻咽癌对TPF新辅助化疗的敏感性相关，而清除率与化疗敏感性不相关。EUR与病灶退缩率呈线性相关(P=0.016)，但相关系数r=0.382，说明线行相关关系程度较弱；ROC曲线分析99mTc-MIBI SPECT/CT显像EUR和DUR在预测TPF新辅助化疗疗效上AUC分别为0.84和0.752，说明其在诊断化疗耐药性上具有中等价值，并且EUR优于DUR。

摄取率能够预测化疗敏感性与我们前期研究所得的结果一致。在多数关于肺癌的研究中，也肯定了摄取率预测化疗敏感性的作用。Yuksel等［23］发现在37例非小细胞肺癌患者中，化疗敏感者的99mTc-MIBI EUR和DUR显著高于化疗不敏感者(3.09±1.14 vs 2.24±0.88，P＜0.03；3.09±1.08 vs 2.37±1.06，P＜0.05)，而99mTc-MIBI的清除率在两者中差异无统计学意义。Kao等［24］发现在15例对化疗敏感的淋巴瘤患者中，99mTc-MIBI SPECT显像EUR(3.3±0.6)高于对化疗不敏感的患者(1.2±0.1)。

但亦有不少研究结果肯定了清除率或滞留率在预测化疗敏感性中的作用。Song等［14］在治疗前为40例淋巴瘤患者行双时相99mTc-MIBI显像，分析病灶化疗近期疗效，发现达到CR患者的99mTc-MIBI滞留率(retention rate)高于未达到CR的患者，而化疗近期疗效与EUR和DUR无关。在Pace等［15］的研究中，40例多发骨髓瘤患者分别于注射99mTc-MIBI后15和60 min进行扫描成像，结果在随访中出现疾病进展患者的99mTc-MIBI清除率大于病灶消退患者(19.3%±9.8% vs 12.8%±6.9%，P＜0.05)。

EUR、DUR和清除率的意义在各研究间的差别可能反映了不同肿瘤之间耐药机制的不同。证实EUR、DUR能够预测化疗敏感性的研究多来自肺癌的研究。在肺癌99mTc-MIBI耐药显像中，主要反映Pgp表达情况的清除率缺乏预测作用，而与Bcl-2关系密切的摄取率对肺癌化疗敏感性有预测作用，可能因为肺癌中Pgp的表达并不常见［25］，而Bcl-2在肺癌中表达更常见［26］。在鼻咽癌中，Wang等［20］进行15 min的早期显像，发现早期显像摄取率能够预测顺铂联合5-FU方案(非Pgp底物)新辅助化疗的敏感性。由于多西他赛已被证实是Pgp的转运底物［27］，所以本研究进行了早晚期双时相显像来计算清除率，希望能够更好反映肿瘤Pgp表达情况，进而提高99mTc-MIBI显像预测鼻咽癌对含多西他赛化疗敏感性的准确性。但是，结果发现清除率与化疗敏感性无关，而摄取率具有预测作用，提示引起鼻咽癌耐药现象的主要原因可能是Bcl-2的高表达所致，而Pgp不是引起耐药的主要原因，这一推论有待今后进一步验证。

Akgun等［12］认为，由于以往所采用的成像方法不同，导致各研究结果存在差异。以往研究多采用99mTc-MIBI平面显像，平面显像的空间分辨率较低，对病灶的摄取率测量易受主观因素的影响。机器设备发展和新技术的运用，有助于减少这方面的差异。本研究采用SPECT/CT进行显像，相对以往的平面显像具有更高的空间分辨率，与CT配准后有助于感兴趣区域(region of interest，ROI)的勾画，减少主观的误差，显像结果的稳定性增强。在鼻咽癌中，病灶体积较小，并且病灶常与99mTc-MIBI高摄取的正常组织相邻，如唾液腺。因此，相对于平面显像，SPECT/CT在确定病灶和准确测量摄取率上有明显的优势。因此，在SPECT/CT条件下，99mTc-MIBI显像预测鼻咽癌化疗耐药性的应用值得进一步研究。但是SPECT/CT显像时间较以前平面显像时间更长，在计算清除率时应尽量行快速成像。有学者提出可以通过改变扫描方法来缩短扫描时间。Moorin等［28］发现，行180°的弧形显像有助于加快成像速度，减小因成像时间延长所引起的清除率误差，使清除率预测Pgp引起的化疗耐药更准确。本研究采用的是双探头扫描，能够较迅速的完成成像，每一次显像时间耗时20～30 min。

本研究入组患者经过中位随访期11(4～16)个月随访，化疗敏感者中有1例鼻咽局部复发，2例出现远处转移；化疗不敏感者中有1例出现远处转移，无局部复发者。由于本研究旨在探讨双时相99mTc-MIBI SPECT/CT显像预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗敏感性的价值，对于99mTc-MIBI SPECT/CT显像是否可以预测鼻咽癌治疗后最终控制率，还需进一步扩大样本量及延长随访时间才能确定。

综上所述，99mTc-MIBI SPECT/CT显像EUR和DUR能够预测局部晚期鼻咽癌对含多西他赛新辅助化疗的敏感性，可以作为个体化选择局部晚期鼻咽癌治疗方案的依据。

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《抗癌》杂志征稿启事

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The role of 99mTc-MIBI SPECT/CT in predicting response to neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-based regimen for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma

DU Cheng-run1, YING Hong-mei1, CHENG Jing-yi2, ZHOU Jun-jun1, JIANG Jin-jin2, WANG Xiao-shen1, HU Chao-su1(1.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YING Hong-mei E-mail: yinghongmei2012@sina.com

Background and purpose: Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel was gaining more attention in the treatment for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC). The prediction of the sensitivity to neoadjuvant chemotherapy with docetaxel could enable clinicians to individualize treatment protocols for NPC. Recently we found that99mTc-MIBI imaging in NPC could predict tumor response to chemotherapy with cisplatin plus 5-FU. However, there was no study to support similar findings in NPC patients receiving chemotherapy containingdocetaxel. This study was to evaluate the value of double-phase99mTc-MIBI SPECT/CT in predicting response to neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-based regimen for nasopharyngeal carcinoma. Methods: Thirty-one nasopharyngeal carcinoma patients participated in this prospective study. Before treatment, early and delayed singlephoton emission computed tomography/compute tomography (SPECT/CT) images were obtained instantly and 2 hours after an intravenous injection of 25-30 mCi99mTc-MIBI. All patients

neoadjuvant chemotherapy consisting of docetaxel, cisplatin plus 5-FU for two cycles. The relationships between efficacy of neoadjuvant chemotherapy and the early uptake ratio, late uptake ratio and washout rate of99mTc-MIBI were evaluated.Results: According to the MRI, the early uptake of99mTc-MIBI (2.67±0.83) in the lesions which were sensitive to chemotherapy was significantly higher compared with that (1.69±0.46) in the insensitive lesions(P=0.003). The difference of the late uptake between the sensitive(1.46±0.39) and the insensitive (1.06±0.62) was also statistically significant (P=0.026). However, the washout rate of99mTc-MIBI was not significantly different between the two groups (P=0.23). Through ROC curve analysis, the AUC for early uptake of99mTc-MIBI and late uptake were 0.84. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 74.2%, 87.5%, 95.8% and 46.7% for early uptake when the cut off value of 1.97 was used. Conclusion: The uptake of99mTc-MIBI in both early phase and late phase could predict the efficacy of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-based regimen.

Nasopharyngeal carcinoma;99mTc-MIBI SPECT/CT; Neoadjuvant chemotherapy; Multidrug resistance

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.10.009

R739.62

：A

：1007-3639(2013)10-0834-07

2013-04-08

2013-08-25）

上海市科委课题资助(No：10411969700)。

应红梅 E-mail:yinghongmei2012@sina.com