他可莫司联合小剂量激素治疗IgA肾病效果观察

张俊贤，钱建忠

(吴江市盛泽医院肾内科，江苏 苏州 215228)

IgA肾病是进展性疾病，也是慢性肾脏病和终末期肾衰竭的主要原因［1］。延缓或逆转IgA肾病的进展是临床和基础研究的棘手问题。参与IgA肾病发病的因素有多种，包括遗传、IgA分子的异常以及肾小球系膜细胞对IgA沉积的反应等［2］，其中免疫功能紊乱起着重要作用。因此，目前治疗IgA肾病的基本方案主要集中于激素和免疫抑制剂。激素治疗IgA肾病的疗效已得到肯定，而免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦烤酚酯、来复米特和咪唑立宾等治疗IgA肾病疗效尚未达成一致，且部分药物不良反应较大，限制了此类药物的广泛应用。

他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，通过抑制T细胞活化和T辅助细胞依赖型 B细胞的增殖，抑制淋巴因子如 IL-2、IL-3和干扰素-γ的生成以及IL-2受体的表达，从而发挥免疫抑制效应。其目前已成为肾移植抗排斥反应的常规用药［3］。对狼疮性肾炎、膜性肾病、局灶阶段性肾小球硬化及系膜增生性肾小球肾炎的治疗有效［4－6］。本研究观察他克莫司联合小剂量激素治疗IgA肾病安全性及有效性，旨在为临床治疗IgA肾病提供安全且有效的方案。

1 对象与方法

1.1 病例

选择2007年11月至2008年10月在我院肾病内科住院的IgA肾病患者25例，年龄16～57岁，平均36.3岁，其中，男11例，女14例。肾活检前平均病程时间为8.83个月;尿蛋白定量平均为2.14 g，所有患者血糖均正常。25例患者，Lee氏Ⅱ级11例，Lee氏Ⅲ级8例，Lee氏Ⅳ级5例，Lee氏Ⅲ～Ⅳ级1例。

患者选择标准:病理类型为LeeⅡ～Ⅳ级;血肌酐＜221 μmol/L;24 h 尿蛋白量 1.0 ～3.5 g;育龄妇女患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施;患者本人同意并签署知情同意书。排除标准:合并狼疮性肾病、过敏性紫癜、强直性脊柱炎、肿瘤等继发性IgA肾病者;近1个月曾接受细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物治疗;合并其他严重肾脏疾病;血肌酐＞221 μmol/L;合并严重感染等致命性并发症;HBV血清学检测HbsAg、HbeAg、抗HBc阳性，HCV阳性及转氨酶超过正常值上限1倍者;患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史、HIV感染史，禁止使用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者;对大环内酯类药物过敏者。

1.2 分组及治疗方案

1.2.1 分组 25例IgA肾病患者，其中2例患者Lee氏分级分别为Ⅲ和Ⅳ级，使用激素联合吗替麦考酚酯治疗4个月后无效，停药2月后直接进入联合治疗组。其余23例患者随机分成2组，单纯激素组(n=14)和联合治疗组(n=9)，前者给予单纯激素治疗，后者给予他克莫司联合小剂量激素治疗。

1.2.2 治疗方案 他克莫司给药方案:他克莫司(日本藤泽公司)起始口服剂量为0.075 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h服用，连续6个月。服用10 d后检测全血他克莫司血药物浓度，以后每月检测1次，维持其血药物浓度为3～5 μg/L，如果浓度偏低，加大剂量，最大剂量不超过0.15 mg/(kg·d)。

激素给药方案:联合治疗组糖皮质激素(泼尼松龙)起始剂量为30 mg/d，单纯激素组则为0.5mg/(kg·d)，两组均于8周后每4周减5 mg，减至10 mg/d后，按此剂量维持，且维持给药在1年以上。

治疗过程中出现下列情况，需要调整剂量:①服用他克莫司过程中出现肾功能恶化(肾功能正常者出现肾功能不全，或者肾功能不全者，血肌酐上升≥30%)，剂量应减少30%，2周后复查肾功能无好转，则停药;② 药物浓度 ＞5 μg/L，剂量减少30%;③ 用药后如果出现白细胞 ＜3.0×109/L，但＞2.0×109/L，剂量减半，1周后不能恢复则停药;白细胞＜2.0×109/L，或中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L，暂时停药，如不能恢复则退出;④ 如出现高血糖，则调整剂量或者使用降糖药物治疗。退出试验标准:出现严重感染或其他不可解释之严重并发症者;治疗过程中发生妊娠者。

1.3 其他治疗

如果用钙离子拮抗剂和(或)β-受体阻断剂能将血压控制在125/75 mmHg以下，则不用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。如治疗前已经使用ACEI或ARB 4周以上，可继续使用，但不能合并使用，如已合并使用则停用其中一种。如在治疗过程中出现高血压时，不再加用ACEI或ARB，可以合并使用保肝药，但不能用联苯双脂，不能同时应用其他免疫抑制剂或者细胞毒药物。

1.4 观察指标

检测治疗前及治疗后 10 d，1，2，4，6 个月的肝功能、肾功能、血糖、血常规、24 h尿蛋白量等指标。记录治疗中出现的不良反应，如高血糖、高血压和肾功能恶化等。

1.5 疗效评价

疗效评价包括完全缓解、部分缓解及无效。完全缓解为24 h尿蛋白量低于0.3 g，且血肌酐不超过治疗前的2倍;部分缓解为24 h尿蛋白量较治疗前减少30%以上，但高于0.3 g，且血肌酐不超过治疗前的2倍;无效为24 h尿蛋白量未达到上述标准，或血肌酐超过治疗前的2倍。有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，完全缓解率=完全缓解例数/总例数×100%。

1.6 数据处理

用SPSS 14.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差)表示，计数资料以例数及百分数表示。多组间均数比较采用单因素方差分析。率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

在治疗过程中所出现的不良反应均给予相应处理后症状缓解，无患者退出试验。

2.2 临床疗效

联合治疗组在治疗后10 d有效率及治疗后6个月时完全缓解率明显高于单纯激素组(P均=0.037)。两组间治疗后6个月尿蛋白定量比较，差异有统计学意义(P=0.036)。单纯激素组和联合治疗组在治疗过程中24 h尿蛋白定量呈下降趋势。见表1－2。

表1 两组患者的疗效比较Tab 1 Comparison of curative effect between the two groups

表2 两组患者各观察指标在治疗前和治疗中的变化 Tab 2 Comparison of various indexes between two groups before and after treatment

表2 两组患者各观察指标在治疗前和治疗中的变化 Tab 2 Comparison of various indexes between two groups before and after treatment

a:P ＜0.05，b:P ＜0.01，与同组治疗前比较;c:P ＜0.05，与同期单纯激素组比较

舒张压/mmHg单纯激素组组别 24 h尿蛋白/(g·L－1)血肌酐/(μmol·L－1)血糖/(mmol·L－1)白细胞/(×109)谷丙转氨酶/(U·L－1)收缩压/mmHg治疗前 2.0 ±0.9 91.2 ±24.6 5.7 ±0.7 6.2 ±1.1 24.1 ±20.4 135.6 ±12.8 76.4 ±10.8治疗后 10 d 1.9 ±1.0 90.2 ±20.1 5.4 ±0.6 7.3 ±2.3 26.1 ±11.8 131.6 ±10.9 74.9 ±10.3治疗后 1 个月 1.5 ±0.8 89.7 ±18.5 5.8 ±1.4 7.4 ±1.8 26.5 ±12.5 129.4 ±11.4 74.6 ±10.4治疗后 2 个月 1.2 ±0.7a 88.6 ±20.4 5.3 ±0.9 5.9 ±1.4 25.4 ±12.7 132.7 ±11.8 74.3 ±9.7治疗后 4 个月 1.1 ±0.7b 92.4 ±19.6 5.3 ±1.2 6.1 ±1.7 24.9 ±13.9 129.7 ±10.6 73.8 ±10.7治疗后 6 个月 1.0 ±0.6b 89.5 ±20.4 5.1 ±0.8 7.2 ±2.1 24.3 ±14.3 128.4 ±11.3 74.2 ±9.6 F 值 4.510 0.071 0.947 1.980 0.063 0.779 0.826 P 值 0.001 0.996 0.456 0.091 0.997 0.568 0.859联合治疗组治疗前 2.1 ±0.8 86.5 ±19.8 5.3 ±0.8 9.7 ±5.0 20.0 ±11.4 127.3 ±13.7 73.6 ±8.4治疗后 10 d 1.5 ±0.8 89.6 ±17.0 5.2 ±1.0 8.4 ±3.2 23.0 ±9.4 126.4 ±12.9 73.1 ±7.6治疗后 1 个月 1.2 ±0.8a 84.3 ±18.1 4.9 ±0.7 7.9 ±2.6 25.5 ±8.8 125.9 ±13.2 72.8 ±6.9治疗后 2 个月 0.9 ±0.6b 87.6 ±20.5 4.8 ±0.8 7.8 ±2.7 23.7 ±9.7 127.1 ±11.6 72.6 ±7.2治疗后 4 个月 0.6 ±0.5b 90.4 ±20.6 5.1 ±0.6 7.6 ±3.1 24.3 ±8.6 123.7 ±10.9 73.4 ±7.4治疗后 6 个月 0.5 ±0.5b，c 87.4 ±17.6 4.7 ±0.5 6.7 ±2.8 22.9 ±10.4 124.6 ±12.5 72.9 ±7.7 F 值 12.032 0.180 1.315 2.443 0.392 0.161 0.033 P值0.000 0.969 0.270 0.044 0.852 0.976 0.999

治疗后，随着病理损害加重，两组完全缓解率及有效率均呈下降趋势，但就单个一级而言，他克莫司联合小剂量激素疗效较单纯激素好，但差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者中Lee氏分级情况及治疗效果Tab 3 The Lee grades and therapeutic effect in two groups

2.3 不良反应

在治疗前及治疗过程中，单纯激素组与联合治疗组的血肌酐、转氨酶、白细胞、血压等变化呈波动性，两组间比较，差异无统计学意义，见表2。

单纯激素组5例出现糖耐量异常;3例通过控制饮食血糖控制在6.20 mmol/L以下;2例控制饮食后空腹血糖仍在8.0 mmol/L以上，给予胰岛素降血糖治疗;1例出现咳嗽、咳痰伴发热，给予抗感染治疗1周后，体温恢复正常。

联合治疗组2例出现糖耐量异常，血糖最高达7.07 mmol/L，给予控制饮食后，血糖降至正常范围;1例出现震颤，经调整他克莫司血药浓度后，患者症状有所减轻。

所有患者均随访6个月，均无痤疮、多毛症、肱骨或股骨头坏死、腹泻、消化道溃疡等不良反应，各项生命体征较平稳。

3 讨论

原发性IgA肾病是目前全球最常见的肾小球疾病，也是我国最常见的慢性肾脏病和慢性肾衰竭的首要原发病［1］。IgA肾病的发病机制尚未完全阐明，缺乏有效的治疗药物。在IgA肾病的发生发展中，主要是免疫介导性炎症，免疫反应为始动因素，由其介导炎性反应而致病;系膜细胞受刺激后分泌多种炎性因子，而炎性因子又反过来促进系膜细胞异常分泌其他炎症介质、细胞因子和生长因子，加重炎性反应［2］。对伴有大、中量蛋白尿表现的IgA肾病，采用激素和免疫抑制剂治疗已较为肯定。目前用于临床的免疫抑制剂有环磷酰胺、咪唑立宾、来复米特、吗替麦考酚酯等，但这些药物的疗效报道尚未一致，部分药物的不良反应限制了其广泛应用［3－7］。

糖皮质激素作为抗炎和免疫抑制剂治疗IgA肾病已使用20余年［1］。激素治疗IgA肾病不仅能减少蛋白尿，而且能保护肾功能，延缓终末期肾病的进展［8］。故本研究采用用糖皮质激素治疗作为对照。

他克莫司是新型强效免疫抑制剂，能全面抑制T淋巴细胞的作用［9］，不仅可用于免疫反应的预防，还能治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病［10］。另外，他克莫司还可以直接作用于足细胞，保护其结构和功能［11］。他克莫司与环孢素都属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂，但两者在细胞内作用的受体不同;他克莫司还能通过环孢素A不敏感的途径发挥独特的免疫抑制作用。对环磷酰胺及环孢素无效的患者仍有一定作用［9］。故本研究选择他克莫司，目的在于选择一种有效、不良反应较小的治疗方案。

结果显示，他克莫司联合激素治疗较单纯糖皮质激素治疗起效快，且疗效好;两组腹泻、血压升高及血肌酐上升、高血糖等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义。

本研究显示，两组Lee氏分级各级的疗效随着病理损害加重，完全缓解率及有效率均呈下降趋势，就单一个级别而言，联合治疗组疗效优于单纯激素组，但差异无统计学意义。根据目前观察结果尚不能决定在何种病理损害中，应给予激素联合免疫抑制剂他克莫司。因为本研究患者例数较少，尚需要积累更多的临床病例资料，以便进一步进行证实。

虽然本研究中所有患者血肌酐在治疗过程中均未见明显升高，且尿蛋白呈下降趋势，但未进行肾脏组织活检术来直接观察两组患者肾脏病理变化，未能更直接地评价两种治疗方案的疗效。

从上述结果中我们看到，他克莫司联合小剂量激素对于表现为持续中等量蛋白尿的IgA肾病有显著的近期临床缓解作用，并且不良反应少;但其对IgA肾病的远期肾功能的保护作用、治疗后肾脏病理的改变及不良反应等有待于进一步研究。

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