老年冠状动脉疾病患者血清IgG4和可溶性白介素-2受体水平的相关性

周忠向

(胜利油田中心医院心内科，山东 东营 257000)

人免疫系统异常活化在动脉粥样硬化的不同阶段发挥了关键作用，如在早期动脉粥样硬化过程中的细胞应答反应主要包括单核细胞和T淋巴细胞在血管上皮的局部附着和聚集〔1〕，而B淋巴细胞也是动脉粥样硬化斑块外膜炎症浸润的主要细胞。一些细胞因子如白介素(IL)-2可以调节T细胞激活和应答，活化的T细胞能分泌IL-2受体〔可溶性IL-2受体(sIL-2R)〕。血管性疾病中可能会出现血清sIL-2R水平升高的现象〔2〕。目前，在已知有4种亚型的免疫球蛋白G(IgG)(分别为IgG1，IgG2，IgG3和 IgG4)中，IgG4介导的相关免疫——炎症在动脉壁重塑中发挥作用，IgG4相关免疫活化还能导致心血管疾病(如炎症性腹主动脉瘤，淋巴浆细胞性主动脉炎，冠状动脉周炎)〔3〕。虽然这些结果提示IgG4相关动脉周炎可能发生于不同类型的动脉中，但冠状动脉疾病(CAD)患者血清IgG4浓度是否高于没有CAD的患者，结论尚不清楚。本文检测了冠状动脉造影确诊的CAD病例血清IgG4和sIL-2R的浓度，探讨CAD发生的病理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2005年10月至2012年7月间在我院心内就医的老年患者286例，年龄65～86〔平均(70.3±5.3)〕岁，纳入标准为由于不稳定心绞痛、稳定心绞痛、无症状心肌缺血、心力衰竭等接受了冠状动脉造影和术前冠状动脉扫描，患者一般情况可，无严重的感染，肿瘤，血液、肝肾疾病。排除标准为先前接受过冠状动脉治疗〔如介入治疗(PCI)和冠状动脉支架移植手术〕、急性心肌梗死。其中80例(28.0%)有腹主动脉瘤(AAA)，胸主动脉瘤(TAA)，闭塞性动脉粥样硬化(ASO)或瓣膜性心脏病(表1)。根据血管造影结果(有/无CAD病变)分为二组，肥胖定义为身体质量指数(BMI)≥25 kg/m2。在入院时根据既往病史，实验室数据和用药资料进行高血压，高血脂和糖尿病的诊断并评估患者的吸烟情况。所有病例均签署知情同意书。

表1 两组基本临床特征〔n(%)〕

1.2 实验室检测 在冠状动脉造影时通过动/静脉穿刺采集血样。将血样离心15 min，血清储存于－80℃。利用比浊法测定血清IgG4的浓度。使用酶联免疫吸附试验(SRL，Tokyo，Japan)检测血清sIL-2R的浓度。重复2次，系数变量分别为5.2%～5.7%和1.7%～3.9%。使用免疫比浊试验检测超敏C-反应蛋白(hsCRP)。

1.3 冠状动脉造影 由经验丰富的医生(工作10年以上，检查前不知道血清生物指标:sIL-2R，IgG4，hsCRP的检测结果)分析血管造影图像。根据美国心脏协会冠状动脉分类标准将冠状动脉分为13段(1～4，5～9，11～14)，在其中的任何1段管腔狭窄超过50%时则定义为CAD。

1.4 统计学方法 使用SPSS13.0软件进行Mann-Whitney U和χ2检验。使用Spearman秩相关系数评估变量之间的相关性。对二项变量采用logistic回归分析。

2 结果

2.1 患者的基础特征 CAD病例的年龄大于无CAD病例，且CAD病例中男性比例高于无CAD病例(表1)。糖尿病患者的血清sIL-2R(中位数406 U/ml，四分位数间距〔IR〕300～562)浓度高于血糖正常的患者(中位数331 U/ml，IR 264～450，P=0.001)。高血压患者血清 sIL-2R浓度(中位数373 U/ml，IR279-535)高于血压正常患者(中位数312 U/ml，IR 247～412，P=0.003)。sIL-2R和肾小球滤过率(eGFR)之间存在弱的相关性(r=－0.393)(表2)。而IgG4和sIL-2R，IL-2R和hs-CRP以及IgG4和hs-CRP之间存在统计学显著的相关性。

2.2 CAD患者血清sIL-2R，IgG4和 hs-CRP的浓度 CAD患者血清sIL-2R(中位数388 U/ml，IR 301～552)和 IgG4(中位数39.3 mg/dl，IR 21.5～66.5)浓度明显显著高于无CAD的患者(sIL-2R，312U/ml，IR 256 ～450，P ＜0.001;IgG4，27.0 mg/dl，IR 14.9～45.1，P＜0.001)。而CAD和无CAD病例间hs-CRP水平没有显著差异。在CAD患者中，sIL-2R浓度高于正常上限(519 U/ml)的患者比例〔46例(27.5%)〕高于无CAD患者〔20例(16.8%)〕(P=0.037)，IgG4浓度高于正常上限(105 mg/dl)的患者比例〔25例(15.0%)〕要高于无CAD患者〔4例(3.4%)〕(P=0.001)(图1)。

sIL-2R＞519 U/ml对CAD预测的灵敏度，特异性，阳性预测值，阴性预测值分别为27.5%，83.1%，69.7%和44.7%，而IgG4＞105 mg/dl对CAD预测的灵敏度，特异性，阳性预测值，阴性预测值分别为15.3%，96.6%，86.2%和45.2%。sIL-2R，IgG4和hsCRP曲线下区域(AUC)CAD的发生率分别为0.634(SE:0.034，P ＜0.001)，0.632(SE:0.033，P ＜0.001)和 0.509(SE:0.035，P=0.801)。CAD病例的年龄，高血压，血脂异常，糖尿病这些变量的AUC(曲线下面积)分别为0.612，0.554，0.627和0.662。见图2。女性sIL-2R的AUC内CAD发生率为0.719，而男性为0.571，而IgG4的AUC内女性和男性CAD发生率分别为0.672和0.594。

表2 sIL-2R，IgG4和hs-CRP之间的Spearman秩相关系数

表3 与CAD的发生相关的Logistic回归分析

2.3 多变量分析 在对年龄和性别进行校正后，logistic回归分析显示sIL-2R浓度的第4个四分位数(≥509 U/ml)以及IgG4浓度的第4个四分位数(≥57.7 mg/dl)均与CAD的发生有关，与1个四分位数相比，比值比分别为2.82和4.08(表3)。在对年龄和性别进行校正后，sIL-2R浓度在2，3，4这三个四分位数以上的数值(≥275 U/ml)以及IgG4的上3个四分位数的数值(≥18.1 mg/dl)与CAD的发生有关，与最小的1个四分位数相比，比值比分别为2.60(95%CI 1.45～4.68，P=0.001)和2.25(95%CI 1.26～4.03，P=0.006)。将IgG4和sIL-2R同时列入统计模型中(模型2)，这两个生物标志与CAD存在显著的相关性，这提示sIL-2R(IgG4)与CAD的相关性上是不依赖于IgG4(sIL-2R)的(表3)。同时，在将eGFR和CAD其他危险因素纳入统计模型作为协变量时(模型3)，sIL-2R浓度与CAD变化的相关性仍然存在，同时IgG4浓度的第4个四分位数与CAD的发生率仍旧呈正相关关系。将他汀类药物或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的使用作为协变量，sIL-2R浓度的第4个四分位数(≥509 U/ml)以及 IgG4浓度的第 4个四分位数(≥57.7 mg/dl)仍旧与CAD的发生显著相关，与第1个四分位数相比，比值比分别为2.68和4.29。

3 讨论

最新的一些试验指出血清sIL-2R浓度与冠状动脉粥样硬化有关〔4〕。Kasashima等〔5〕发现有不稳定心绞痛的患者(n=29)血清sIL-2R浓度比健康对照(n=30)要高。Stone等〔6〕报道稳定心绞痛患者血清sIL-2R浓度也比健康对照高。Matsumoto等〔7〕发现CAD患者(n=85)血清sIL-2R浓度比正常对照(n=50)要高。这些现象提示出现免疫系统的持续活化以及抗原持续刺激在CAD发生中有重要作用，但这些抗原的性质仍需进一步研究。冠状血管狭窄患者在成功进行PCI(介入治疗)后30 d sIL-2R浓度会进一步提升，但没有狭窄的患者则不会出现这一表现，这就提示T淋巴细胞活化在冠状动脉狭窄的发病过程中发挥了作用〔8〕。Satoh等〔8〕提示血浆sIL-2R水平升高与冠状动脉钙化(通过电子束体层摄影术评估)的进展有关，而冠状动脉的钙化与传统的CAD危险因素(吸烟，糖尿病等)无关，这也提示了T淋巴细胞激活在冠状动脉硬化中的作用。在自身免疫胰腺炎中首次发现IgG4介导的相关自身免疫可能参与血管纤维硬化损伤形成过程。IgG4相关硬化性疾病(SD)可能涉及多种不同器官(包括心血管系统，腹腔和胸腔器官以及心包内)血管硬化。虽然目前还很少有试验IgG4与冠状动脉疾病的发生和程度之间关系进行分析，但有一些试验提出IgG4-相关的免疫-炎症参与冠状动脉周炎的发病过程。Talkahashi等〔9〕发现1例在围冠状动脉区存在IgG4-相关免疫-炎症性假瘤的病例。另外，Neild等〔10〕最近报道了1例特发性腹膜后纤维化的病例属于IgG4-SD，CT显示该病例冠状动脉周围存在围血管低衰减软组织。在Matsumoto等〔7〕的论文中，冠状动脉周围纤维性硬化与CAD有关。

本结果提示IgG4相关免疫-炎症过程可能在CAD的发病过程中起了重要作用，是血管疾病的起动因子之一。

值得注意的是本试验中，CAD病例hsCRP水平并未提高，这与之前的结果不一致，因此多数试验结果表明CRP和其他炎症循环标志(如红细胞沉降速率和血管性血友病因子)能够作为冠心病的预测指标。Yoshimura等〔11〕得到与本文结果相似，CRP浓度与冠状动脉硬化(冠状动脉造影检测确诊)的发病和疾病程度无关。另外，通过前瞻性分析稳定心绞痛的病例(接受冠状动脉造影诊断)数据，Ishizaka等〔12〕指出CRP浓度与冠状动脉狭窄的程度和严重性无关;冠状动脉正常，轻度CAD，单一血管病变和多血管病变患者血浆CRP浓度之间没有显著差异。同时，Tanigawa等〔13〕发现不稳定心绞痛的CAD患者CRP浓度高于无症状患者或稳定心绞痛的CAD患者，而与CAD血管病无关，一些因素(如急性冠状动脉综合征的出现)可能会影响CRP浓度与CAD之间的关系，此外，患者服用了他汀类药物和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的使用也可能影响hs-CRP浓度，其具体机制还需要进一步研究。

本试验还有一些局限性。首先，在相对高危老年人群中研究了这些生物标志与CAD之间的关系。他们是否代表冠状动脉或周围动脉粥样硬化的标志仍需在一般人群(即低危人群和中青)中进行研究。第二，用组织学和免疫组化方法评估CAD病例冠状动脉周围血管细胞IgG4的阳性率，从而评估IgG4相关免疫-炎症在动脉粥样硬化中发挥的作用，但IgG4阳性染色的强度与血清浓度的提升之间是否有必然的联系还需要进一步研究。最后，还应评估IgG4和sIL-2R检测作为预测动脉粥样和冠状动脉治疗成功后发生再狭窄风险的生物标志的有效性。总之，血清IgG4和sIL-2R(淋巴细胞激活的标志)浓度升高与接受冠状动脉造影检测的老年患者CAD的发病有关。

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