丁苯酞辅治老年急性脑梗死的疗效

周 艳 孙宏侠 张明明 刘 敏 李宗树

(吉林省人民医院离休干部五病区，吉林 长春 130021)

脑梗死病死率和致残率较高〔1〕。超早期溶栓治疗虽然有效，但是大多数患者就诊时已经超过溶栓治疗时间窗，且老年患者生理储备功能低下，伴发疾病多，多数不适宜溶栓，故急性期缩小梗死灶面积、挽救病人的神经功能是必不可少的治疗措施。丁苯酞是近年来研发的一种新型抗脑缺血药物，能改善缺血区微循环，保护线粒体，对抗自由基，改善缺血区的能量代谢，减轻神经功能缺损。我科采用丁苯酞联合依达拉奉治疗老年急性脑梗死，取得较好效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2012年3月至2013年3月收治的老年急性脑梗死患者80例，随机分成两组，治疗组40例，男22例，女18例，年龄65～89岁，平均76.5岁;对照组40例，男21例，女19例，年龄65～88岁，平均77.3岁。梗死部位:基底节区、脑叶、脑干、小脑及基底动脉尖，以基底节区梗死常见。合并疾病:高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常，颈动脉硬化伴斑块形成。两组间年龄、性别、病情、发病时间及神经功能缺损程度评分比较均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

入选标准:(1)均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准〔2〕，且经头颅CT和(或)MRI证实为急性脑梗死。(2)年龄≥65岁。(3)发病72 h内入院。(4)既往有脑梗死病史者，未留明显后遗症，无全身严重的并发症。(5)患者及家属知情同意。排除标准:(1)合并严重心、肺、肝、肾功能不全。(2)有出血倾向或出血性疾病患者，房颤患者。(3)其他脑部器质性病变如脑出血、出血性梗死、有意识障碍者，延髓麻痹症状明显而不能服用药物者。(4)严重痴呆和过敏体质，对恩必普软胶囊或芹菜过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均根据《中国脑血管病防治指南》给予抗血小板聚集、改善循环等规范治疗。对照组给予依达拉奉(积华尤敏，昆明积大制药)30 mg加入0.9%生理盐水100 ml中静滴，2次/d;治疗组在对照组基础上加服丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊，石家庄制药集团有限公司)0.2 g，3次/d，两组疗程均为14 d，并根据病情给予降低颅内压、控制血压、血糖、调脂、对症及伴随疾病治疗。

1.2.2 疗效评定 依据全国第四届脑血管病学术会议修定的“临床神经功能缺损程度评分标准”〔3〕，分别在治疗前、治疗后14 d进行评分。临床疗效评定标准:(1)基本痊愈:功能缺损评分减少91% ～100%。(2)显著进步:功能缺损评分减少46% ～90%。(3)进步:功能缺损评分减少18% ～45%。(4)无变化:功能缺损评分0～17%。(5)恶化:功能缺损评分增加。总有效率=(基本痊愈例数+显著进步例数)/总例数×100%。

1.3 统计学方法 采用SPSS12.0软件分析，计量资料采用表示，组间比较采用t检验;计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 治疗前后神经功能缺损评分比较 两组治疗后14 d神经功能缺损评分较治疗前均明显降低(P＜0.01);治疗后丁苯酞联合依达拉奉组神经功能改善明显优于单用依达拉奉组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后神经功能缺损评分比较，n=40)

表1 两组治疗前后神经功能缺损评分比较，n=40)

与治疗前比较:1)P＜0.01;与对照组比较:2)P＜0.05

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2.2 两组临床疗效比较 治疗组有效率明显高于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗14 d后两组临床疗效比较〔n(%)，n=40〕

2.3 不良反应 两组患者治疗过程中未见明显不良反应，血尿常规、肝肾功能及凝血常规均无明显变化。

3 讨论

脑梗死是由各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损。急性脑梗死多发生于60岁以上的老年患者，其病因多为高血压、冠心病、糖尿病、高血脂等引发的脑动脉粥样硬化，血管内膜损伤导致脑动脉管腔狭窄，进而因多种因素造成局部血栓形成，使动脉狭窄加重或完全闭塞，引发脑组织缺血、缺氧、坏死，引起神经功能障碍〔4〕。急性脑缺血超过6 h后，在不可逆的缺血中心部位周围存在缺血半暗带区〔5〕，一方面，缺血半暗带仍存在侧支循环，可获得部分血液供应，尚有大量可存活的神经元。如果血流迅速恢复使脑代谢改善，损伤仍为可逆性，神经细胞仍可存活并恢复功能;但是另一方面血流恢复后，一部分半暗带区也会产生迟发性死亡，这些导致脑缺血-再灌注损伤，它的产生与氧自由基的大量产生有密切关系。缺血、缺氧后通过线粒体呼吸链损伤、花生四烯酸代谢、白细胞(呼吸爆发)等产生自由基。再灌注后氧供充分可产生大量的自由基，引起瀑布式的自由基级联反应〔6〕。因神经元的储备能力极低，对缺血、缺氧损害极为敏感。而脑缺血引致的能量耗竭和酸中毒、细胞内钙离子超载、氧自由基损伤、兴奋性氨基酸(如:谷氨酸)大量释放、炎症细胞因子损害〔7〕等均为神经元死亡的原因。如果治疗不及时，大量位于“缺血半暗带”的神经细胞由于兴奋性细胞毒性作用而出现继发性损害过程，如快速去极化、缺血后炎性反应、细胞凋亡，最终梗死灶扩大，加重神经功能缺损〔8〕。所以保护这些可逆性损伤神经是急性脑梗死治疗的关键。

恩必普药理作用主要有三条途径:重构缺血区微循环，保护线粒体免受损伤，改善能量代谢。有文献表明丁苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚集，抑制TXA2的合成，清除自由基，从而通过多途径、多环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能〔9〕。

动物实验显示:丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，可能通过改善线粒体功能，提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素的水平，抑制谷氨酸释放;降低细胞内钙浓度和花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，从而降低兴奋性和细胞毒作用、控制继发性损害的发生，抑制缺血后炎性反应及细胞凋亡，梗死灶面积明显缩小;局部血栓长度及附着面积均明显减少;梗死灶内，灶周血管增生明显增多，从而达到挽救缺血半暗带的目的〔10〕。国内临床研究证实丁苯酞对改善神经功能和提高生活能力均有显著作用，对中度急性缺血性脑卒中的治疗安全、有效，总有效率为73.2%，推荐可作为急性缺血性脑卒中的早期用药〔11〕。丁苯酞被《中国脑血管病防治指南》推荐在脑梗死急性期使用〔12〕。

脑梗死的病理生理改变是一系列复杂的过程，针对任何单一环节的治疗都难以完全有效地阻止神经元的损伤，而联合应用机制不同的药物有可能达到协同作用。依达拉奉具有亲脂基团，血脑屏障的通透性达50% ～65%，可以较容易地到达作用部位。它通过清除脑缺血后增加的毒性自由基，减轻自由基对组成细胞磷脂膜的多聚不饱和脂肪酸的氧化损伤;抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成;抑制脂质过氧化反应，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿;减少炎症介质白三烯的生成，降低羟自由基的浓度，缩小缺血半暗带发展成梗死的体积，并抑制迟发性神经元死亡;还能防止血管内皮细胞损伤〔13〕。国内临床研究〔14〕显示依达拉奉治疗老年急性脑梗死患者临床疗效较好，而且24 h内给药的患者恢复地更好，总体安全性较高〔15〕。本实验表明，丁苯酞联合依达拉奉联用对急性脑梗死患者病情的进展和改善症状有协同作用，提高脑梗死的治疗有效率。

1 王德任，刘 鸣，吴 波，等.丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价〔J〕.中国循证医学杂志，2010;(2):91-7.

2 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点田〔J〕.中华神经科杂志，1996;29(6):379-80.

3 全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中病人神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准〔J〕.中华神经科杂志，1996;29(6):381-3.

4 宋 伟，雷丹荣，袁婷婷，等.丁苯酞治疗缺血性脑卒中临床试验的质量分析〔J〕.中国循证医学杂志，2010;(4):117-21.

5 卢鹏飞.缺血性半暗带的影像学判定〔J〕.中风与神经疾病杂志，2006;23(6):748-50.

6 邵 森，沈建平，徐大成，等.依达拉奉治疗80岁以上脑梗死患者临床疗效分析〔J〕.中风与神经疾病杂志，2010;27(5):444-6.

7 张 梅，田 英，刘翠萍，等.脑梗死与炎症反应关系研究进展〔J〕.现代中西医结合杂志，2011;20(15):1946-8.

8 郭玉璞.缺血性脑损伤的病理生理进展和脑梗死的防治建议〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2000;2(6):9-12.

9 Chong ZZ，Feng YP.Effects of dl-3-n-butylphthalide on a rachidonic acid release and phospholipase A2 mRNA expression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats〔J〕.Acta Pharm Sin，2000;35(8):561-5.

10 黄如训，李常新，陈立云，等.丁苯酞对实验性动脉血栓形成性脑梗死的治疗作用〔J〕.中国新药杂志，2005;14(8):985-8.

11 崔丽英，李舜伟，吕传真，等.恩必普软胶囊治疗中度急性缺血性脑卒中的多中心开放临床研究〔J〕.中国脑血管病杂志，2005;2(3):112-5.

12 饶明俐.中国脑血管病防治指南〔M〕.北京:人民卫生出版社，2007:118.

13 Liao SJ，Lin JW，Pei Z，et al.Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral ischemia in rhrsp〔J〕.Brain Res，2009;(1289):69-78.

14 龙 威，陆 刚，丁春梅，等.依达拉奉治疗老年急性脑梗死的疗效观察〔J〕.中国老年学杂志，2008;28(2):364-5.

15 王 蔚，印卫兵，柏建岭，等.依达拉奉临床应用的安全性评价〔J〕.中华神经科杂志，2009;42(7):486-9.