地西他滨治疗中危骨髓增生异常综合征2例并文献复习

李 倩 郑智茵

浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310006

·临床报道·

地西他滨治疗中危骨髓增生异常综合征2例并文献复习

李 倩 郑智茵

浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310006

骨髓增生异常综合征 中危 地西他滨遗传学缓解 文献复习

DNA过度甲基化是骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）的发病原因之一。地西他滨是特异的DNA甲基化转移酶抑制剂。1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨15mg/m2，每次滴注4h，共3天，每4周1个疗程，结果50%患者获血液学改善，40%获完全血液学缓解。此疗效在随后的临床试验中得到进一步肯定。2006年5月2日美国FDA批准地西他滨用于MDS治疗。2009年8月14日该药于我国上市。笔者使用小剂量地西他滨治疗2例中危MDS患者，获得完全缓解（CR），现报道如下。

1 病历摘要

例1：患者，男，59岁，2009年7月无明显诱因出现头晕乏力,无头痛发热，就诊于上海某医院查血常规示WBC 2.15×109/L，Hb 123g/L，PLT 62×109/L，骨髓常规：骨髓增生活跃，原始细胞占0.5%，骨髓活检：造血细胞三系明显增生低下；染色体示：46，XY, der（7）46/XY，异常核型数4/16。诊断为骨髓增生异常综合征。予十一酸睾丸酮（商品名：安雄）、复方皂矾丸促造血，环孢素调节免疫治疗1年余，监测血常规：WBC维持在3～6×109/L，Hb维持在100～150g/L，PLT维持在80～150×109/L。2011年11月起血小板呈进行性下降，当时无皮肤瘀点瘀斑，牙龈渗血等不适，2011年11月16日入某省级医院，血常规：WBC 1.6×109/L，Hb 98g/L，PLT 20×109/L。骨髓常规示:原始粒细胞2%，染色体正常核型，继续予环孢素治疗。2012年4月22日入我院，骨髓常规：原始粒细胞0.5%，骨髓活检：骨髓增生低下，原始幼稚细胞散在可见，MDS（FISH）：46，XY，del（7q31），染色体：46，XY，诊断为骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD中危Ⅱ），2012年4月28日起予注射用氨磷汀（商品名：天地达）0.5g，静脉滴注，1天1次，20天1个疗程，疗效欠佳，WBC维持在（0.8～2.6）×109/L，Hb维持在60～89g/L，PLT维持在20～29×109/L，每月输1次RBC，总共输注RBC 9U。用地西他滨前（6月19日）复查骨髓常规：原始粒细胞5.0%（见插页图1）。分别于6月26日、8月14日地西他滨25mg×7天，静脉滴注，2个疗程，第一个疗程即脱离输血，血三系升至接近正常，于9月25日、10月25日地西他滨30mg×4天，2个疗程，11月27日地西他滨25mg×7天，1个疗程，2013年2月2日地西他滨30mg×4天，1个疗程，2013年3月26日地西他滨25mg×5天，1个疗程，治疗期间同时予保肝、护胃、止吐等支持治疗。治疗期间WBC＜2.0×109/L时给予粒细胞集成刺激因子（GCSF）升高白细胞，Hb低于80g/L时给予输浓缩红细胞纠正贫血，PLT低于20×109/L输单采血小板，治疗期间无明显不良反应。治疗前后测血常规、骨髓、染色体变化，见表1。

表1 例1患者6次治疗前后情况

例2：患者，男，21岁，2010年因附睾部肿块至当地医院就诊，诊断为“附睾炎症”，查血常规：WBC低下（3.4×109/L），Hb、PLT正常，未予治疗。2010年5月转诊至某省级医院，查血常规：WBC 2.3×109/L；骨髓象：原粒占4.5%，粒系、巨核系可见病态造血；染色体：46，XY,诊断为MDS-RCUD中危Ⅰ。予复方皂矾丸、维甲酸治疗，WBC维持在1.8～3.4G/L，Hb、PLT均正常。2011年5月11日转诊至上海某医院，查骨髓象：原始细胞占4.5%，骨髓活检：可见小巨核细胞及散在幼稚髓系前体细胞，考虑MDS。2011年5月10日至我院门诊，予安雄、维甲酸治疗，疗效欠佳。2011年7月15日入住我院，查骨髓象：原始粒细胞2.5%，血常规：WBC 1.2×109/L，Hb 56g/L，PLT 65g/L，诊断为MDS-RCMD中危Ⅱ，分别于2011年7月26日—2012年11月28日予天地达0.5g静脉滴注，1天1次，20天1个疗程，共7个疗程，辅以安雄、重组人细胞生成素注射液（商品名：益比奥）、重组人粒细胞集落刺激因子注射液（商品名：瑞白），每2个月输RBC 1次等对症支持治疗，天地达第1个疗程有反应，前4个疗程疗效尚可，患者脱离输血，血象维持在WBC 1.1～6.9×109/L，Hb 92～147g/L，PLT 38～98×109/L。第5个疗程患者肺部感染，血三系下降，第6个疗程患者自行停服安雄，血三系进行性下降。2012年12月10日血象：WBC 2.8×109/L，Hb 84g/L，PLT 62g/L；2012年12月28日骨髓象：原始粒细胞占4.5%（见插页图2），可见病态造血。染色体：47，XY，+10，3q+[6]/ 46，XY，[14]。于2012年12月29日、2013年2月27日给予地西他滨25mg×7天，2013年4月5日地西他滨25mg×5天，余治疗方法同例1。第一个疗程后血三系升到接近正常，且脱离输血，治疗期间未见明显不良反应。治疗前后监测血常规、骨髓、染色体。见表2（用药后1天复查血常规）。用地西他滨后输血依赖停止，除白细胞低外，Hb，PLT恢复正常，见表2。

表2 例2患者3次治疗前后情况

2 讨论

MDS是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾病，常见于老年人。目前MDS尚无满意治疗方法，总的原则是低危型以支持治疗、促造血、诱导分化及生物制剂为主，而高危型以化疗和造血干细胞移植为主。由于MDS患者以老年人居多，多数患者因疗效欠佳或治疗药物的毒副作用较大无法耐受。常规化疗疗效低、复发率高，惟一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植，但对于大多数MDS的老年患者不适用。现认为DNA异常甲基化使抑癌基因表达受抑是MDS的发病原因之一，故采用DNA甲基化转移酶抑制治疗有可能缓解病情[1]。

地西他滨是一种新型靶向治疗药物，作为特异的DNA甲基本化转移酶抑制剂，可特异性逆转DNA甲基化，能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。高质量浓度的地西他滨可抑制DNA合成，诱导细胞死亡，发挥细胞毒作用；低浓度的地西他滨可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活，但不会导致细胞死亡[2]。地西他滨是比5-氮杂胞嘧啶更有效的低甲基化药物，其在活体外和在MDS患者的骨髓单核细胞中可激活肿瘤抑制基因，可激活MDS患者肿瘤细胞基因范围的脱甲基化[3]。

美国FDA已于2006年5月2日正式批准地西他滨用于MDS的法英美（FAB）分型标准的所有亚型。推荐的治疗方案为:15mg/m2，每天分3次（每8h 1次）静脉滴注，滴注时间在3h以上，连续治疗3天（总剂量为135mg/m2），每6周为1个疗程，MDS患者的总体改善率（CR+PR+HI）30%。Steensma等[4]随机对照观察99例患者（中位年龄72岁，72%的男性，89%原发的MDS，IPSS分组：低危1%，中危Ⅰ53%，中危Ⅱ23%，高危23%），提出了另外一个可选择的治疗方案：20mg/m2，每天1次至少1h静脉滴注，连续5天，总体改善率43%。5天方案剂量较小安全性可靠。国内已报道的多例地西他滨治疗MDS均显示其安全性及有效率较好，但用药时间和剂量均低于3天方案[5-9]。Kantarjian等[10]的Ⅱ期试验将患者随机分配到3组：①20mg/m2静脉注射，每天超过1h，5天；②20mg/m2每天2次皮下给药，5天；③10mg/m2静脉注射，10天。4周1个疗程，结果发现20mg/（m2·d）×5天的患者具有最好的完全缓解率（39%），总有效率为72%，总无病生存期22个月。美国Ⅱ期研究示，99例高危MDS患者，平均年龄72岁，使用地西他滨20mg/m2，静脉注射，每天超过1h，5天，每4周1个疗程，中位疗程为5，完全缓解率32%，总有效率50%，总无病生存期19.5个月[11]。由于地西他滨价格昂贵，且本组2例患者体表面积小，因此，采用25mg/d×5天方案治疗中危MDS患者，结果提示小于标准剂量的地西他滨治疗中危MDS仍能取得较满意的疗效。大剂量地西他滨治疗中危MDS是否有效值得商榷。

贡蓉等[12]研究了地西他滨治疗中危MDS 6例（中危Ⅰ3例，中危Ⅱ3例），其中完全缓解1例（中危Ⅰ），部分缓解1例（中危Ⅱ），血液学指标改善2例，无效2例，总缓解率67%。Wijermans等[13]随机对照169例接受低剂量地西他滨（15mg/m2，持续静脉输注时间＞3h，每8h 1次×3天，总剂量135mg/m2）治疗的中、高危MDS老年患者（平均年龄70岁），总缓解率49%，高危MDS缓解率为51%，中危MDS缓解率为46%。本组2例患者使用地西他滨，1个疗程后便出现血象好转趋势，且均脱离输血，虽然患者在第1个疗程后有贫血、中性粒细胞减少及血小板减少等血象变化，且骨髓抑制持续时间较长，但随着病情及血象的好转，骨髓抑制程度逐渐减轻，血象恢复时间逐渐缩短。第2个疗程后2例患者血象基本接近正常水平。本组2例患者均经过1个疗程后脱离了输血，与已往认为2～3个疗程才起效有所区别。

Lubbert等[14]随机对照115例（61例染色体异常克隆）接受地西他滨治疗的MDS患者，3个疗程后，19例患者取得遗传学缓解,遗传学缓解的中位期为7.5个月，获得细胞遗传学缓解的患者与细胞遗传学异常持续存在的患者比较，死亡的相对危险为0.38，中位生存期分别为24和11个月，结果显示低剂量、长疗程地西他滨治疗能使染色体异常克隆的MDS患者取得细胞遗传学缓解。苏基滢等[15]报道地西他滨治疗1例MDS-RAS老年患者伴染色体复杂核型（5q-，7q-），采用地西他滨每天20mg/m2×5天为1个疗程，4个疗程后取得了遗传学完全缓解。本组病例1经过地西他滨6个疗程治疗后复查染色体，由难治性7q-转变成+8，遗传学上有所改善。病例2经过地西他滨3个疗程后复杂核型转变成正常核型。尽管遗传学上未得到完全缓解，但地西他滨对复杂核型似乎有改善表现，且2例患者的一般情况较前好转。

地西他滨已被证实较传统化疗方式毒副作用小，不良反应可预防、控制，治疗风险低，安全性好。可使病情在血象、骨髓象、遗传学上得到一定程度上缓解，可使患者脱离输血，显著改善患者生活质量。本组病例证实小剂量地西他滨治疗中危MDS有效，但其有效率和长期疗效还有待进一步观察。

［1］柯睛，岑洪.去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展［J］.医学综述，2010，16（7）：1068.

［2］Oki Y，Aoki E，Issa JP.Decitabine-bedside to bench［J］.Crit Rev Onclo Hematol，2007，61（2）：140-152.

［3］Gryn J，Zeigler ZR，Shadduck RK，et al.Treatment of myelodysplatic syndromes with 5-azacytidine［J］.Leuk Res， 2002，26（10）：893-897.

［4］Steensma DP,Baer MR,Slack JL,et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes:the alternative dosing for outpatient treatment（ADOPT）trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（23）：3842-3848.

［5］贾庆瑞，葛祥花，徐彧，等.地西他滨联合地塞米松治疗骨髓增生异常综合征6例［J］.白血病·淋巴瘤，2012，21（5）：302.

［6］高雅，平宝红，周淑芸.地西他滨治疗老年骨髓增生异常综合征1例并文献复习［J］.南方医科大学学报，2012，32（2）：280-282.

［7］Borthakur G，Ahdab SE，Ravndi F，et al.Activity of decitabine in patients with myelodysplastic syndrome previously treated with azacitidine［J］.Leuk Lymphoma，2008，49（4）：690-695.

［8］李娟，严鲁萍，许亚梅.地西他滨配合中药治疗骨髓增生异常综合征1例［J］.贵阳中医学院学报，2010，32：61-62.

［9］方木水，龙生平，黎龙，等.地西他滨治疗骨髓增生异常综合征转急性白血病1例并文献复习［J］.井冈山大学学报（自然科学版），2010，31（3）：102-103.

［10］Kantarjian H，Oki Y，Gareai-Manero G，et al.Results of a randomized study of 3 schedules of low-dosedecitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonoeytie leukemia［J］.Blood，2007，109（1）：52-57.

［11］Steensma DP，Baer MR，Slack JL，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes:the alternative dosing for outpatient treatment（ADOPT）trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（23）：3842-3848.

［12］贡蓉，乔振华，王雁铃，等.地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征二例疗效观察［J］.中国药物与临床，2010，10（7）：825-827.

［13］Wijermans P，Lubber M，Verhoef G，et al.Low-dose 5-Aza-2′-deoxycytidine，a DNA hypomethylating agent，for the treatmentof high-risk myelodysplastic syndrome：a multicenter phaseⅡstudy in elderly patients［J］.J Clin 0ncol，2000，18（5）：956-962.

［14］Lubbert M，Wijermans P，Kunzmann R，et al.Cytogenetic responses in high-risk myelodysplastic syndrome following low-dose treatment with the DNA methylation inhibitor 5-aza-2-deoxycytidine［J］.Br J Haematol，2001，114（2）：349-357.

［15］苏基滢，贺琪，吴凌云，等.地西他滨治疗老年难治性骨髓增生异常综合征-环形铁粒幼细胞性贫血一例并文献复习［J］.白血病·淋巴瘤，2010，19（10）：610.

2013-05-28

郑智茵，E-mail：z05z01y08@aliyun.com