223例住院煤工尘肺肺结核患者耐药情况分析

孔冬青 陈东进 张满刚 李伟 李梅玲

我国是全球22个结核病高负担国家之一，且我国耐药结核病被WHO列为“特别引起警示的国家和地区之一”。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示结核分枝杆菌(Mtb)对检测的11种抗结核药物的任一耐药率为42.1%，我国肺结核患者的耐药情况较严重[1]。肺结核的高耐药率及其传播已成为结核病防治工作中最为棘手难题，尤其是近年来出现了广泛耐药结核病(XDR-TB)，其高病死率、低治愈率的特点引起人们更多忧虑。煤工尘肺患者易罹患肺结核，尘肺肺结核亦属较难治结核病，其难治性既往有多方面研究，但其耐药性，尤其是XDR-TB方面缺乏报道或研究。我院尘肺与结核科是北京西部地区乃至北京市尘肺肺结核患者住院治疗较集中的专科，为了解煤工尘肺合并肺结核住院患者耐药状况，现将2009年1月至2012年12月期间在我院尘肺肺结核科住院治疗的611例尘肺肺结核患者资料进行分析，结果报告如下。

资料和方法

一、研究对象

2009年1月至2012年12月期间在我院尘肺肺结核科住院治疗的611例煤工尘肺合并肺结核患者，经筛查，检出痰菌阳性223例，其中耐药肺结核95例，并按研究要求收集临床资料。

二、 研究方法

1.试验材料：对223例患者痰标本分离培养后进行菌种鉴定及药敏试验。

2.试验方法：按文献[2]规定采用罗氏培养基进行Mtb，用于菌种鉴别试验。应用MIGT 960快速自动培养法对异烟肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、链霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB,E)、吡嗪酰胺(PZA,Z)等5种一线抗结核药物，以及利福喷丁(Rft)、利福霉素(DS)、对氨基水杨酸(PAS)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、丙硫异烟胺(Pto)、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)等11种二线抗结核药物进行耐药性测定[3]。

3.质量控制：要求接种10-4mg/ml对照培养基菌落数在200个以上，若菌落数低于20个时，要求重做；取培养阳性的Mtb，调整至规定浓度，接种到不同药敏培养管及对照管中，36 ℃恒温培养4周，如对照管中Mtb生长良好，则报告比例法药物敏感度结果和菌种初步鉴定试验结果，如果在对照管中没有生长，则重新进行试验。

4.诊断标准：耐药结核病、单耐药、多耐药、耐多药(MDR)、广泛耐药(XDR)定义见参考文献[4]；初治、原发耐药：指抗结核治疗时间不到1个月而出现的Mtb耐药现象；复治、获得性耐药：是指抗结核治疗超过1个月而产生的Mtb耐药现象。 煤工尘肺肺结核诊断是经过北京京煤集团职业病诊断专家组集体诊断确定。

5.统计学分析：采用描述性统计的方法，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

2009年1月至2012年12月共收治煤工尘肺合并肺结核患者611例，其中痰菌阴性388例(初始323例，复治65例)，菌阳223例(初始118例，复治105例)；经实验室检查，确认223例菌阳患者耐抗结核药物者有95例，总耐药率42.60%(95/223)。这95例患者皆为男性，年龄45～89岁，平均(60.35±13.54)岁；初治25例，复治70例，二者有统计学意义(χ2=49.6，P<0.01)。各期煤工尘肺肺结核患者中，复治患者耐药率要明显高于初始患者耐药率(表1)。

二、不同期煤工尘肺合并肺结核耐药情况

煤工尘肺合并肺结核以多耐药、MDR多见，多耐药占50.53%(48/95)，MDR占34.74%(33/95)；XDR 7例(7.37%)，患者以Ⅱ、Ⅲ期煤工尘肺为主(表2)。

三、尘肺肺结核患者耐药情况

1.单个抗结核药物在不同别煤工尘肺肺结核患者中耐药情况：一线抗结核药耐药顺位是H>S>R>E>PZA，11种二线抗结核药物耐药前4位是Km>PAS>Ofx>Pto(表3)。

表1 初、复治在不同期尘肺肺结核患者中耐药情况

注Ⅰ+T为一期煤工尘肺肺结核，Ⅱ+T为二期煤工尘肺肺结核，Ⅲ+T为三期煤工尘肺肺结核

表2 不同期煤工尘肺合并结核耐药情况

注Ⅰ+T为一期煤工尘肺肺结核，Ⅱ+T为二期煤工尘肺肺结核，Ⅲ+T为三期煤工尘肺肺结核

表3 单个抗结核药物在不同期煤工尘肺合并结核患者中的耐药情况

注Ⅰ+T为一期煤工尘肺肺结核，Ⅱ+T为二期煤工尘肺肺结核，Ⅲ+T为三期煤工尘肺肺结核

2.单个抗结核药物在初复治煤工尘肺肺结核患者中耐药情况：初治患者对一线抗结核药物耐药顺位是S>H>R>E，对二线抗结核药物耐药主要是K、Ofx；复治患者对一线抗结核药物耐药顺位是H>S>R>E>Z，对二线抗结核药物耐药前5位是Km>PAS>Ofx>Pto>Lfx，且耐药品种较初治者明显增多(表4)。

讨 论

Mtb在不同人和人群中感染的程度是不同的，感染后不同人和人群发病的概率和严重程度也不一样[5]，这是结核病防治领域探究的课题之一；尤其是在不同人群中(如HIV感染者和艾滋病患者、糖尿病患者、矽肺和尘肺患者、吸毒和服刑人群等)结核病发病和治疗的研究从没有间断。本研究中煤工尘肺患者就是一类特殊人群；笔者对该类人群中结核病耐药情况进行研究，显示患者抗结核药物总耐药率为42.60%，单耐药为7.37%,多耐药为50.53%、耐多药为34.74%、广泛耐药为7.37%，初治患者耐药率为26.32%、复治患者耐药率为73.68%；与2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查[1]比较，总耐药率相持平，但复治患者耐药率远高于全国(38.5%)抽样调查；其耐多药及广泛耐药亦高于北京市水平(28.2%、3.1%)[6]，反映出煤工尘肺肺结核患者耐药的控制重点在复治患者，尤其是要加大对MDR-TB、XDR-TB防治力度。

表4 单个抗结核药物在初复治尘肺肺结核患者中耐药情况

自发现抗结核药物以来，抗结核药物的使用一直是防治结核病的主要手段，合理并及时调整药物的使用，对结核病的治愈率起到至关重要作用。本研究显示，煤工尘肺肺结核患者对一线抗结核药物耐药主要是INH、S及RFP，对二线抗结核药物耐药主要是Km、Ofx、PAS、Pto。因此，在制订治疗方案时要充分考虑其中的主要耐药药品，采取合理的联合用药、合适的药物剂量，延缓或避免主要抗结核药物耐药的产生；在煤工尘肺肺结核患者治疗中，减少或避免使用象S、Km这种耐药率高而易出现不良反应的抗结核药物，根据药敏试验结果及时调整药物，及早修订抗结核治疗方案。

本研究显示，煤工尘肺并发肺结核住院患者耐药状况不容乐观，耐多药及广泛耐药率较高，Ⅱ期以上的煤工尘肺尤其明显；抗结核化疗用药面临严峻挑战，复治的煤工尘肺肺结核患者抗结核治疗难度加大。因此，要加强煤工尘肺患者卫生管理，及早发现结核病患者，一旦发现煤工尘肺患者患有或疑似患有肺结核，就要及早转至结核专科或结核病防治机构，避免在基层医疗机构延误诊治；规范治疗，提高初治患者治愈率，最大限度减少复治的煤工尘肺肺结核患者出现；同时，加大力度研究适合煤工尘肺肺结核这一人群新的抗结核治疗方案，以及耐药产生的影响因素，最大限度地控制结核病尤其是耐药结核病在社会上的传播。

参 考 文 献

[1] 全国第五次结核病流行学抽样调查技术指导组,全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志,2012,34(8):495-505.

[2] 中国防痨协会.结核病诊断细菌学检验规程.中国防痨杂志,1996,18(1):28-31.

[3] 中国防痨协会基础专业委员会.结核病诊断实验室检验规程.北京：中国教育文化出版社，2006：49-64

[4] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009).中华结核和呼吸杂志，2010,33(7):485-497

[5] 马玙,朱莉贞,潘毓萱.结核病.北京:人民卫生出版社,2006:33-34.

[6] 罗萍,张天豪,高志东,等.2009—2010年北京市登记复治肺结核患者的耐药状况研究.中国防痨杂志,2012,34(11):704-707.