桂芍知母汤联合来氟米特治疗急性类风湿关节炎疗效观察

李雯燕 宋国平 曹丽霞 李光来 赵文新 周全 邹玉琴 何成斌 赵振新 周生潮

【摘 要】目的：观察中药经典方桂芍知母汤联合来氟米特治疗急性期类风湿关节炎的临床疗效。方

法：将80例急性期类风湿关节炎患者按就诊时间顺序随机分为治疗组和对照组，每组40例。对照组给予来氟米特每日20 mg治疗，治疗组在对照组的基础上加用桂芍知母汤治疗，两组根据病情需要应用非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊每日75 mg）或小剂量激素每日7.5 mg，不超过4周治疗。两组疗程均为12周。对两组患者6周、12周临床疗效相关指标进行比较。结果：在各观察指标方面，治疗组明显优于对照组（P < 0.05）。结论：中药桂芍知母汤联合来氟米特治疗急性期类风湿关节炎可明显减少来氟米特副作用，提高治疗敏感性，中西医结合总体治疗疗效安全可靠、迅速并且稳定。

【关键词】 关节炎，类风湿；急性期；中西医结合；桂芍知母汤；来氟米特

Observing the Clinical Efficacy of Guishao Zhimu Decoction Combined with Leflunomide in the Treatment of Acute Rheumatoid Arthritis

Li Wen-yan，Song Guo-ping，Cao Li-xia，Li Guang-lai，Zhao Wen-xin，Zhou Quan，Zou Yu-qin，

He Cheng-bin，Zhao Zhen-xin，Zhou Sheng-chao

【ABSTRACT】 Objective：To observe the clinical curative efficacy of classical guishao zhimu decoction combined with leflunomide in treatment of acute rheumatoid arthritis.Methods： 80 cases of actue rheumatoid arthritis according to the visiting sequence were randomly and equally divided into the treatment group and the control group.The control group were treated with leflunomide，20 mg a day，while the treatment group were given guishao zhimu decoction on the basis of the treatment of the control group.Two groups according to the condition of application of non-steroidal anti-inflammatory drugs（diclofenac sodium dual release enteric-coated capsules，75 mg a day）or low dose glucocorticoids 7.5 mg a day，Less than 4 weeks of treatment，12 weeks as a course of treatment.After treatment 6，12 weeks，observing and comparing the curative effect index of two groups.Results：The treatment group was better than the control group on the observation index（P < 0.05）.

Conclusion：Guishao zhimu decoction combined with leflunomide in the treatment of patients with acute rheumatoid arthritis can significantly reduce the side effect of leflunomide，Improve the therapeutic sensitivity.The curative effec of Chinese-western medicine treatment was safe and reliable， fast and stable.

【Key words】 arthritis，rheumatoid；actue stage；combination of TCM and western medicine； guishao zhimu decoction；leflunomide

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为主要临床特点的自身免疫性疾病。通常情况下，患者需要长期服用慢作用药物促使疾病趋于缓解。但由于病情可在多种诱发因素下出现反复急性发作，同时在治疗的过程中较易发生药物的各种不良反应、毒副作用，致使患者对治疗丧失信心，难以坚持按规律服药，造成疾病迁延而最终致残。笔者运用中药桂芍知母汤联合来氟米特治疗急性期RA患者40例，现将结果总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年1月至2013年3月在本院就诊的门诊及住院急性期RA患者80例，按就诊先后顺序随机分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组男15例，女25例；年龄20～65岁，平均（40.5±11.5）岁。对照组男13例，女27例；年龄23～67岁，平均（38.5±8.5）岁；两组病程均最短6个月，最长25年，中位数8.5年。两组患者在性别、年龄、病程及症状等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①诊断均符合2009年美国风湿病学会（ACR）关于RA的分类诊断标准，并根据RA的疾病活动指标判定均属活动期；②DAS28评分无明显差异；③中医辨证分型按2005年《中药新药临床研究指导原则》关于RA可分为湿热痹阻、寒湿痹阻、肾气虚寒、肝肾阴虚、瘀血痹阻5种证型。笔者所观察80例急性期RA病例则多以风寒湿痹阻型为主，挟有化热，寒重热轻，部分亦可湿热并重。这与金中梁[1]对RA急性活动期分为风寒湿与风热湿两型类同。

1.3 排除标准 ①年龄 > 70岁者；②伴有严重全身性疾病者，如糖尿病、心脏病、高血压等；③妊娠或哺乳期妇女；④高敏体质患者；⑤依从性差，不能坚持完成治疗者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 给予来氟米特每次20 mg，每日1次口服治疗，疗程为12周。关节疼痛明显，治疗初期不能耐受者，可给予适量非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊每日75 mg）或小剂量激素（每日7.5 mg）口服，不超过4周治疗。非甾体类抗炎药和激素根据疼痛综合评分选择应用，总疗程不能超过4周。

2.1.2 治疗组 在对照组的基础上加用桂芍知母汤（组方：桂枝9 g、芍药12 g、甘草3 g、麻黄10 g、生姜10 g、白术12 g、知母10 g、防风10 g、炮附子12 g）加减治疗。兼发热者，去附子加黄柏9 g、生石膏20 g；湿盛关节肿大伴僵硬明显者，加萆薢10 g、海桐皮10 g、木瓜10 g、泽泻10 g、炒薏苡仁30 g、汉防己10 g；气虚者，加生黄芪30 g；症见关节肿大变形、活动障碍，关节疼痛剧烈者，加乌梢蛇10 g、莪术10 g、地龙10 g、蜈蚣4 g；形瘦虚弱为血虚络痹者，加枸杞子15 g、鸡血藤15 g、当归10 g。上药先用清水浸泡30 min，加水500 mL，大火煎开改文火煎30 min后倒入容器内，药渣再加水300 mL，大火煎开改小火煎30 min

后，倒入容器内与前药混合，每日分早晚2次饭后温服。

2.2 观察指标 参照RA疾病活动性及功能状态评估法，于治疗前和治疗后6周和12周，分别统计关节疼痛数、关节肿胀数、疼痛VAS评分、疾病总体状况医师VAS评分、疾病总体状况患者VAS评分、生活评分（HAQ）、类风湿因子（RF）定量测定、球蛋白、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体滴度、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、全血球分析、生化指标等。

2.3 疗效评定标准 采用ACR所制定标准ACR20、ACR50、ACR70进行疗效评定。病情改善达到ACR20为有效，不足视为无效，改善达到ACR50视为显效，达到ACR70及以上视为缓解。

2.4 统计学方法 采用SPSS10.0软件进行统计分析，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组患者临床疗效比较 治疗组12周显效率明显优于对照组（χ2=4.05，P < 0.05），治疗组治疗6周及12周，总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

3.2 两组患者各相关指标比较 治疗前两组患者各指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后与治疗前指标比较（抗AKA仅有定性结果未分析），两组治疗6周、12周后指标均优于治疗前（P < 0.05），且治疗组改善较对照组显著（P < 0.05），见表2。

3.3 不良反应 治疗组出现血白细胞下降4例，胃肠道反应3例，肝功能损害3例，高血压2例。对照组出现血白细胞下降6例，肝功能损害8例，有明显胃肠道反应6例，高血压4例，皮疹、肾功能损害2例，脱发2例。上述不良反应两组均在治疗4～6周时出现，经积极升白、保护胃黏膜、护肝、降压等对症处理后缓解。

4 讨 论

RA在慢性迁延病程中，疾病往往呈现活动期（急性活动期与慢性活动期）和缓解期交替表现特征。无论病程长短，疾病本身并没有发生改变，但早期有效治疗可能降低了致残率[2]。因此，及时控制病情活动，尽可能防止和延缓疾病的发展是治疗本病的关键[3]。活动期病情不易控制的患者致残率更高，因而此阶段实施安全有效的治疗方案对于RA患者的长期治疗依从性具有重要意义。目前，RA临床治疗药物主要以缓解症状，控制病情进展，阻止软骨及骨破坏为主，尽可能改善和保护关节功能，降低关节畸形率[4]。

中医认为，本病病因病机多为先天禀赋不足，正气亏虚，腠理不密，或病后机体防御功能低下，腠理空虚，卫外不固，风寒湿热之邪乘虚而入，痹阻于肌肉、骨节、经络之间，使气血运行不畅导致痹证；本虚标实是本病的病机特点，本虚为气血、阴阳、脏腑亏损，标实为外受风寒湿热之邪，内生痰浊瘀血之患[5]。

《金匮要略·中风历节病脉症并治》“诸肢节疼痛，身体魁羸，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之”。而急性期RA患者临床表现正如该方描述，多关节肿胀疼痛、形瘦体弱，肢体功能严重受限伴有头晕、气短、发热、恶心不适等，方中桂枝、麻黄、附子、防风祛风散寒、通阳止痛；生姜、白术助祛风散寒之力，并可除湿护胃；知母、芍药养阴清热，并可反佐诸药味过于温燥；生姜、甘草尚可调胃和中。全方合用以祛风散寒、除湿通络为主，兼以清热，寒热并调，为用之最多的治疗关节肿痛良方。本方适用于痹证初起以及痹证久而复发，以邪实为主者[6]。周翠英等[7]报道，该方药对RA具有抗炎、抗贫血、改善细胞中抗氧化酶活性等作用。许家骝等[8]指出，该方显著抑制佐剂性关节炎小鼠足炎性肿胀，显著抑制炎症组织中PGE2的含量，抑制炎症反应中的白细胞游走。而且能降低Ⅱ型胶原（CⅡ）诱导的CIA大鼠RA模型血清中TNF-α、IL-1β的浓度[9]，从而控制炎症进展。而来氟米特作为一种新型免疫抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶发挥免疫抑制作用，进而抑制淋巴细胞活化及（下转第18页）

（上接第14页）由此引致的免疫炎性反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖及白细胞和血小板的影响较小，通过干扰细胞分化，抑制T细胞增生，并可抑制白细胞在血管内皮细胞的粘附作用，从而阻止白细胞渗出及由此而导致的局部炎症反应[10]。鲍春德等[11]研究表明，该药用于治疗RA，可取得良好的效果。笔者通过桂芍知母汤联合来氟米特用于急性期RA治疗，观察发现西药不良反应发生明显减少，中西医结合治疗效果也明显优于单纯西药治疗。当然，中西医结合治疗优势的作用机制尚需进一步探讨，但作为一种临床治疗方法，值得推广应用。

5 参考文献

[1] 金中梁.类风湿性关节炎证治辨析[J].浙江中医药大学学报，2009，33（2）：195.

[2] 菲尔斯坦.凯利风湿病学[M]//左小霞，陶立坚，高洁生，译.7版.北京：人民卫生出版社，2006：974.

[3] 黄烽，邓小虎，张江林，等.英利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的随机双盲临床研究[J].中华风湿病学杂志，2006，10（9）：522-526.

[4] 林罄贤.风湿病治疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2003：5.

[5] 吴启富，叶志中.风湿病中医特色治疗[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2002：32-44.

[6] 孟庆春.内科疑难病中医治疗学[M].北京：中国医药科技出版社，2002：840-848.

[7] 周翠英，孙素平.风湿病中西医治疗学[M].北京：中国中医药出版社，1998：243.

[8] 许家骝，罗霄山，张诚光.桂枝芍药知母汤抗风湿的药效学研究[J].中药材，2003，26（9）：662-664.

[9] 赵慧，顾立刚，陈小军，等.桂枝芍药知母汤对Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1β活性的影响[J].中国中医药信息杂志，2005，12（11）：27-29.

[10] 劳志英.来氟米特治疗类风湿关节炎的长期随访[J].中国新药与临床杂志，2002，21（3）：129-133.

[11] 鲍春德，黄文群，陈顺乐，等.来氟米特治疗类风湿关节炎双盲随机对照研究[J].中华风湿病学杂志，2000， 4（1）：44-46.