补益肝肾法治疗轻型类风湿关节炎疗效观察

赵浩 王丹 李玉明 秦立新

【摘 要】目的：观察补益肝肾法治疗轻型类风湿关节炎的临床疗效。方法：将120例类风湿关节炎患者随机分为中药组、西药组以及中西药联合组，分别给予三痹汤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤联合三痹汤治疗。观察治疗前后类风湿关节炎患者25羟基维生素D水平变化，并记录治疗前后关节功能相关指标，包括关节肿胀数、压痛数、疼痛程度、健康评价问卷评分、红细胞沉降率、C-反应蛋白。疗程12周，疗程结束后，观察治疗前后患者关节功能指标的变化，比较治疗后各组关节功能改善情况，以达到ACR20、ACR50、ACR70改善标准来评价疗效。结果：西药组及中药组、中西药联合组各项关节指标均得到了缓解，但三组之间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；三组患者治疗前后血清25羟基维生素D水平均有改善

（P < 0.05），中药组及中西药联合组与西药组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：血清25羟基维生素D水平变化可能作为类风湿关节炎病情活动的指标之一，补益肝肾法可改善类风湿关节炎患者的血清25羟基维生素D水平。

【关键词】 关节炎，类风湿；25羟基维生素D；轻型；补益肝肾

To Observe the Curative Effect of the Reinforcing-Liver-to-Benefit-Kidney Method in Treating Mild Rheumatoid Arthritis

Zhao Hao，Wang Dan，Li Yu-ming，Qin Li-xin

【ABSTRACT】 Objective：To observe the clinical efficacy of the reinforcing-liver-to-benefit-kidney method in treating mild rheumatoid arthritis.Methods：120 cases of RA were randomly divided into the TCM group，the western medicine group and the combined Chinese and western medicine group which were treated respectively with sanbi decoction，MTX and combined MTX and sanbi decoction.Changes of the level of 25 hydroxy vitamin D in RA patients were observed before and after treatment，recording the joint function indexes before and after treatment including the joint swelling，tenderness，pain degree，health assessment questionnaire score，erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein.The course of treatment was 12 weeks，after the course to observe the changes of joint function indexes before and after treatment in patients and the joint function improvements of each group were compared after the treatment in order to achieve the ACR20，ACR50 and ACR70 improvement criteria to evaluate curative effect.Results：Each joint indicator of the three groups had improved，with the difference being not statistically significant（P > 0.05）；serum 25 hydroxy vitamin D levels of the three groups before and after treatment were improved（P < 0.05），the difference between three groups being statistically significant（P < 0.05）.Conclusion：The changes of serum 25 hydroxy vitamin D levels could be used as one of the RA disease activity index and the reinforcing-liver-to-benefit-kidney method could improve the serum RA 25 hydroxy vitamin D levels RA patients.

【Key words】 arthritis，rheumatoid；25 hydroxy vitamin D；mild；reinforcing-liver-to- benefit-kidney

维生素D（vitamin D，Vit D）是固醇类衍生物，与其受体结合后调节钙磷代谢，并可影响多种细胞的增殖和分化，参与免疫调节[1]。25羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）病情活动存在一定关系，血清25（OH）D较低的患者其病情相对较重[2]。中医理论认为“肾主骨”，很多补肾中药被用于治疗骨质疏松。三痹汤主要用于肝肾亏虚的痹证，其临床疗效已被证实。笔者采用三痹汤联合甲氨蝶呤治疗轻型RA患者，观察血清25（OH）D水平变化及其与疾病活动的关系，并与单用三痹汤或甲氨蝶呤治疗轻型RA比较，现总结报道如下。

1 临床资料

选取2010年12月至2013年3月在上海市长宁区光华中西医结合医院就诊的RA患者120例，随机分为中药组、西药组、中西药联合组，每组40例。三组患者性别、年龄及病程等基本资料及DAS28评分经统计学处理，差异无统计意义

（P > 0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 西药组 给予甲氨蝶呤（MTX）口服治疗，每次10 mg，每周1次。

2.1.2 中药组 给予三痹汤治疗，药用黄芪15 g、续断12 g、党参12 g、茯苓12 g、甘草6 g、当归9 g、川芎6 g、白芍18 g、细辛6 g、秦艽12 g、独活12 g

等，每日1剂，水煎，分早、晚2次口服。

2.1.3 中西药联合组 给予甲氨蝶呤联合三痹汤治疗，用法用量同上。

2.1.4 疗程 三组疗程均为12周。必要时均可给予非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊）辅助治疗，并记录用药天数及剂量。

2.2 疗效观察指标 采用美国风湿病学会推荐的标准[3]进行疗效评估，包括肿胀关节数、压痛关节数、急性期反应物（ESR和CRP）、疼痛程度（使用目测表）和功能评估（HAQ评分），如果患者至少在3个方面改善了20%、50%、70%，则认为该患者达到了ACR20、ACR50、ACR70改善标准。并记录各组患者25（OH）D变化水平。

2.3 统计学方法 所有数据采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以表示，治疗前后分析采用配对t检验，组间比较采用方差分析。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以

P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 三组患者治疗前后DAS28评分及血清25（OH）D水平比较 治疗前后组内比较，差异有统计学意义（P < 0.05），治疗后组间两两比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗前后25（OH）D水平组内比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；组间比较，中药组、中西医结合组与西药组比较，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。

3.2 三组患者治疗后疗效分析 治疗后中药组及中西药联合组ACR50患者比例明显高于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

表2 三组治疗后的疗效分析 例数

组别 例数 ACR20 ACR50 ACR70

西药组 40 19 16 5

中药组 40 9 22 9

中西药联合组 40 4 24 12

3.3 不良反应 治疗过程中，除西药组和中西药联合组各出现2例恶心欲吐患者，嘱饭后服药后，症状缓解外，均未出现严重不良反应，无肝肾功能损害，无病例脱落。

4 讨 论

维生素D在人体内必须经过两次羟化最终转化成1，25（OH）2D3方能发挥生物效应，而血清25（OH）D水平的测定，是反映人体维生素D代谢的主要指标。

免疫学发现，1，25（OH）2D3主要通过树突状细胞（dendritic cells，DCs）和T、B淋巴细胞参与免疫应答。Penna G等[4]研究发现，1，25（OH）2D3

能够抑制DC分化成熟，减少白细胞介素-12（IL-12）的产生，增加抗炎因子IL-10的合成；抑制抗原诱导性T淋巴细胞的增生和细胞因子的产生。而新近发现的Th17无疑是免疫学的一项重大突破，诸多研究提示TH17是RA的重要效应T细胞亚群，它所分泌的IL-17是诸多炎症因子的起始因子，参与RA发病及病情进展。研究发现[5-6]1，25（OH）2D3

可直接作用于Th17细胞，抑制其细胞因子（主要是IL-17A、IL-17F、IL-22）的分泌，降低炎症程度，同时与iTreg细胞共同维持内环境稳定，参与免疫调节。

RA患者普遍存在骨质疏松，以往观点多认为是药物作用或RA患者运动量较少，故而引起大量钙流失。然而随着25（OH）D的免疫调节研究的深入，我们必须重新认识25（OH）D在RA发病中的作用。Craig SM等[2]对早期RA患者进行研究发现，RA患者普遍存在维生素D缺乏，且血清25（OH）D水平与关节压痛数、关节肿胀数、DAS28评分以及HAQ评分负相关。

本研究显示，中药组及中西药联合组对早期轻型RA患者的疗效优于西药组。从药物使用的方便性及依从性来讲，似乎早期使用西药更符合临床。然而，早期中药治疗能提升25（OH）D的水平，是否意味着中药能进而调节Th17及相关细胞因子水平，以及这是否为中药起效的机理之一，都有待于进一步的探讨。

现代医学认为，肾脏对骨代谢的作用主要集中在1α羟化酶的活性及对钙磷代谢的调控。《内经》中肾主骨理论与肾脏的1α羟化酶在骨代谢中的作用不谋而合。朱飞鹏等[7]研究发现，补肾中药可提高肾损伤模型动物1α羟化酶活性，使骨密度、骨的质量得到改善。刘和娣等[8]研究表明，应用补肾中药可提高糖皮质激素所致骨质疏松的大鼠血清中l，25（OH）2D3水平，从而促进肠钙吸收。刘和娣等[9]还发现补肾中药可增强骨质疏松大鼠体内肠道CaBP-DgK基因的表达，进而CaBP-DgK的合成与肠钙吸收增强，调节体内钙平衡。蔡险峰等[10]研究发现，杜仲有较强的类雌激素作用，其水提物可以与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）结合，上调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，改善骨密度。

三痹汤方出自《校注妇人良方》，由独活、川芎、熟地黄、白芍、肉桂、当归、杜仲、牛膝、人参、黄芪、续断等药物组成，有益肝肾、补气血、袪风湿、止痛之功效。该方将补肾药和祛风湿药相结合，被广泛应用于多种痹证的治疗。以往的观察主要集中在临床疗效方面，本研究将临床疗效与25（OH）D相结合，从另一角度评价中药的作用。研究证实，中药既能提高临床疗效，同时也能改善RA患者的骨质疏松情况，这是中药优势的另一体现。我们前期的研究证实了中药对早期RA患者有较好的治疗效果，进一步的观察发现，三痹汤有改善25（OH）D水平的作用，这可能是中药起效的靶点之一。但是25（OH）D的降低究竟是致病因素还是病理产物，还有待进一步的研究。在以后的研究可增加补充维生素D进行对照，明确25（OH）D在RA发生发展及治疗中的作用。

5 参考文献

[1] Pedersen A W，Holmstrom K，Jensen SS，et a1.Phenotypic and functional markers for 1α，25-dihydroxyvitamin D3-modified regulatory dendritic cells[J].Clin Exp Immunol，2009，157（1）：48-59.

[2] Craig SM，Yu F，Curtis JR，et a1.Vitamin D status and its associations with disease activity and severity in African Americans with recent-onset rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2010，37（2）：275-281.

[3] Felson DT， Anderson JJ， Boers M， et a1.American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1995 ，38（6）：727-735.

[4] Penna G，Adorini L.1α，25-DihydroxyVitamin D3 Inhibits Differentiation，Maturation，Activation，and Survival of Dendritic CellsLeading to Impaired alloreactive T cell activation[J].Immunol，2000，164（5）：2405-2411.

[5] Weaver CT，Hatton RD，Mangan PR，et a1. IL-17 Family Cytokines and the Expanding Diversity of Effector T cell Lineages[J].Annu Rev Immunol，2007，25：821-852.

[6] Basu R，Hatton RD，Weaver CT.The Th17 family： flexibility follows function[J].Immunol Rev，2013，252（1）：89-103. （下转第11页）

（上接第7页）

[7] 朱飞鹏，王洪复，高林峰.补肾中药对肾脏1α羟化酶作用的探讨[J].上海中医药杂志，2003，37（12）：42-44.

[8] 刘和娣，李恩，佟晓旭.补肾方药对地塞米松诱发的骨质疏松大鼠体内雌激素和1，25羟维生素D3的影响[J].中国中西医结合杂志，1993，13（9）：544-546.

[9] 刘和娣，李恩，刘崑.补肾中药对骨质疏松大鼠CaBp-D9k（基因及表达的影响[J].中国骨质疏松杂志，1996，2（3）：62-64.

[10] 蔡险峰，徐贤柱，郁晖晖，等.杜仲叶活性部位I调控骨代谢平衡作用研究[J].中国骨质疏松杂志，2008，14（7）：498-501.