改善病情抗风湿药物不同组合治疗类风湿关节炎疗效观察

郭雨凡 武剑 王鸣军

【摘 要】目的：比较应用改善病情抗风湿药物不同组合短期治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性。方法：接受改善病情抗风湿药物单药或二联治疗的RA患者132例随访12周；改善病情抗风湿药物单药组31例和联合用药组101例。比较两组患者治疗后活动性和疗效评价指标，并记录不良反应。结果：采用联合治疗方案占76.52%。各二联治疗组ACR20改善率相近；联合用药组疾病活动性高于单药组。大多数患者耐受性好，不良反应发生率有差异，来氟米特联合甲氨蝶呤组最高。结论：RA大多采用改善病情抗风湿药物联合治疗，各种联合用药方案均安全有效；来氟米特联合甲氨蝶呤不良反应较多。

【关键词】 关节炎，类风湿；联合治疗；改善病情抗风湿药物；安全性；疗效

Observing the Curative Effect of Different Combinations of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs for the Treatment of Rheumatoid Arthritis

Guo Yu-fan，Wu Jian，Wang Ming-jun

【ABSTRACT】 Objective：To compare the efficacy and safety of different combinations of disease-modifying anti-rheumatic drugs in the short-term treatment of active rheumatoid arthritis.Methods：Follow-up of 132 cases with RA treated by monotherapy or bigeminy therapy of disease-modifying antirheumatic drugs was made for 12 weeks.The monotherapy group（1 cases）and the combined treatment group（101 cases）.Activity and efficacy evaluation indexes were compared between the two groups after treatment，and adverse reactions were recorded.Results：76.52% of the patients were treated with combined therapy.After 12 weeks，the ACR20 improvement rates of the bigeminy treatment groups were similar；the disease activities of the combination groups were higher than those of the single drug groups.Most patients had good tolerance and adverse event rates was different，with leflunomide combined with methotrexate being higher.Conclusion：RA was mostly treated with disease-modifying antirheumatic drugs and each combination was safe and effective，with leflunomide and methotrexate having a lot of adverse reactions.

【Key words】 arthritis，rheumatoid；combined therapy；disease-modifying antirheumatic drug；safety；efficacy

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种致残性关节病，是风湿病的代表性疾病之一，也是临床治疗的重点与难点。因为RA本质上是一种异质性疾病，其病情表现与轻重、治疗反应与预后都有很大差异；治疗上无论非甾体抗炎药（NSAIDs）还是改善病情抗风湿药物（DMARDs）都有很多选择。根据RA诊治指南和专家共识，均提倡早期、联合应用DMARDs。DMARDs包含10余种药物，组合方案可达几十种，而临床常用药物主要是甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）、羟氯喹（HCQ）等一种或数种组合。近年，在我国首先上市的新型DMARDs艾拉莫德的应用也逐渐增多。生物制剂不属于传统DMARDs，不在本文讨论范围之内。本文选择本院随诊治疗的不同治疗方案RA患者，从临床疗效、不良作用、依从性和费效比等方面比较分析，以期为临床治疗的选择提供更好的依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年10月至2012年4月在本院就诊的RA患者132例，男34例，女98例；年龄18～71岁，平均（49.36±8.72）岁；病程最短3个月，最长15年，中位数5.47年。按患者治疗期内的DMARDs单用或联合应用情况分为DMARDs单药组31例和联合用药组101例。单药组31例中，用MTX者24例，用LEF者4例，用艾拉莫德者3例（用艾拉莫德和LEF者例数少，未列入疗效统计）；联合用药组101例分为含MTX组78例（MTX加LEF组22例，MTX加HCQ组28例，MTX加SSZ组17例，MTX加艾拉莫德组11例）和不含MTX组（其他二联治疗组）23例。

1.2 纳入标准 所有病例诊断均符合美国风湿病协会修订的类风湿关节炎诊断标准（1987年和2009年），治疗开始时均为病情活动期，患者DAS 28 > 1.6。

1.3 排除标准 ①依从性差，不能坚持治疗者；②应用激素或生物制剂者；③合并其他系统重大疾病者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤有药物过敏史或过敏体质者。

2 方 法

2.1 治疗方法 治疗观察期内的药物剂量为：MTX 7.5～12.5 mg，每周1次，口服；HCQ每次0.2 g，每日2次口服；SSZ每次0.75～1.0 g， 每日2次口服；LEF每次 20 mg，每日1次口服。治疗观察期12周。所有患者在治疗前4～6周内均同时使用非甾体类抗炎药，不使用糖皮质激素。

2.2 观察指标 治疗前及治疗4周和l2周随访血常规，肝、肾功能，红细胞沉降率，C-反应蛋白等。

2.3 疗效评估 计算治疗前后DAS28和ACR20缓解率，记录治疗期间的不良反应和依从性。ACR20的反应定义是：患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项的改善：①受试者评估的疼痛VAS评分；②受试者评估的疾病总体状况VAS评分；③研究者评估的疾病总体状况VAS评分；④健康状况问卷；⑤急性期反应物（红细胞沉降率或C-反应蛋白）。DAS28评分基于红细胞沉降率计算。

2.4 安全性评估 每次随访记录患者的不良反应，包括血常规，肝、肾功能异常以及血压异常，皮疹，胃肠道反应等指标。产生较重不良反应需停用相关药物者以退出计。

2.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS软件进行统计分析，ACR20以率表示，DAS28以分值表示，不良反应以例次和百分率表示。计量资料的比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 DMARDs使用及疗效分析 在RA治疗中，DMARDs联合用药101例，占76.52%；单药治疗31例，占23.48%。无论单药还是联合治疗，MTX均占主要地位，含MTX的方案占77.27%。MTX单药治疗组病情较轻，DAS28评分显著低于联合治疗组（P < 0.05）。治疗12周后各联合药物治疗组ACR20缓解率MTX加HCQ组最高，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

3.2 不良反应 MTX单药治疗组不良反应发生率占12.50%（3/24），联合治疗组总的不良反应发生率占 23.76%（24/101），其中MTX加LEF组最高，占36.36%（8/22），MTX加SSZ组占23.53%（4/17），MTX加艾拉莫德组占27.27%（3/11），其他二联治疗组占30.44%（7/23），MTX加HCQ组最低，占7.14%（2/28），MTX加HCQ组与MTX单药组差异不显著，较其他联合治疗组合低，差异有统计学意义（P < 0.05）。MTX加LEF组、MTX加SSZ组、MTX加艾拉莫德组、其他二联治疗组之间差异不显著。所有不良反应20例中胃肠道反应占9例，肝损害4例，血细胞减少3例，其他4例。严重不良反应少见，因不良反应退出者7例，见表1。

4 讨 论

近10余年随着生物制剂的应用，RA的近期疗效及预后均获得很大改善[1]；但生物制剂受价格和应用指征等方面限制，目前在我国使用率较低，大多数RA患者仍需使用传统DMARDs治疗[2]。

目前临床使用的DMARDs主要包括MTX、HCQ、SSZ、LEF、青霉胺、硫唑嘌呤等，本研究显示，MTX、HCQ、SSZ、LEF、艾拉莫德5药即可涵盖绝大多数RA的治疗，与刘学刚等[3]的RA治疗用药分析比较，本院较少应用沙利度胺、青霉胺和硫唑嘌呤。自20世纪90年代国际抗风湿联盟正式确立了DMARDs为治疗RA一线用药以来，目前国内外均提倡早期应用DMARDs；联合使用DMARDs可以显著提高RA疗效，重症患者或有预后不良因素者已明确需要联合治疗。以期在不同的环节阻止细胞和组织的免疫及炎症损伤，达到不良反应不重叠，疗效相加或协同效果。本院单药（以MTX为主）主要用于RA轻症患者，二联合用药组DAS28活动性评分明显高于单药组，此用药特点符合RA诊治指南的要求。DMARDs三联用药少见，分析原因在于：①治疗费用显著增加；②毒副作用多见、耐受差；③ DMARDs二联效果不佳而转用生物制剂。本研究显示，常见的二联含MTX的DMARDs治疗方案依次为 MTX加HCQ、 MTX加LEF、MTX加SSZ，艾拉莫德上市时间短，应用经验十分有限，各组短期（12周）疗效比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究76.52%的患者使用DMARDs联合用药，MTX应用最为广泛，SSZ的使用率为16.83%，与刘田等[4]的调查一致，低于国外SSZ的应用比例[5]。艾拉莫德通常联用MTX，疗效与其他联合组相当，耐受性相近。

不良反应方面主要表现为胃肠道反应、肝损害、血细胞减少，其他主要为皮疹。MTX单药不良作用发生率占12.50%，但是各联合治疗组不良反应率差异较大，MTX加LEF组最高达36.36%，MTX加SSZ组、MTX加艾拉莫德组、其他二联治疗组不良反应发生率较MTX加LEF组稍低，差异无统计学意义（P > 0.05）。而MTX加HCQ组不良反应率最低占7.14%，与单药MTX相似，且未见治疗期间肝损害者，这与HCQ/CQ可减轻MTX的肝毒性的认识是一致的[5]，相反MTX加LEF则可能加大不良反应，与以往的报道有所差异[6]。国外学者的回顾性分析也显示MTX加HCQ加SSZ联合用药耐受性良好，可长期使用[7]。不良反应较多见，多为轻度，严重不良反应少见，因不良反应退出者仅7例，说明DMARDs联合用药总体耐受较好。

药物的费效比与临床患者依从性密切相关。从几种DMARDs的年费用来看，从高至低分别为艾拉莫德、LEF、HCQ、SSZ、MTX，价高者如艾拉莫德年费用超过万元，而MTX不过数十元，差别很大。药物经济学分析提示MTX加SSZ的方案不仅是最低药物治疗成本[8]，且不良反应较少，临床应用仍需要加以重视。

综上所述，RA的联合治疗选择是多样的，主流方案大多疗效可靠，在方案选择上需要同时考虑RA的病情与预后、不良反应和依从性、费效比等问题，以期获得最好的社会效益。

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（上接第21页）

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