奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床观察

窦传敏 丛珊婷

【摘要】目的：观察奥沙利铂联合替吉奥（S1）胶囊方案治疗晚期胃癌的临床疗效及毒副反应。方法：112例晚期胃癌患者，给予该方案化疗，即：给予吉奥胶囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注3小时，d1，28天为一周期，至少完成2个周期。按RECIST1.1标准评价客观疗效和毒副反应。结果：56例患者均可以评价疗效。治疗后获得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。中位疾病进展时间（TTP）为9.3个月，中位生存期（MST）为11.2个月。毒副反应主要是骨髓抑制，胃肠道反应及外周神经毒性。结论：奥沙利铂联合替吉奥方案治疗国人晚期胃癌的近期疗效较好，毒副反应可以耐受，值得进一步研究应用。

【关键词】奥沙利铂；替吉奥；晚期胃癌；化疗

【中图分类号】R969 【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）09-06-03

胃癌在我国为高发病率的肿瘤之一，早期患者常无特异症状，在确诊时，约50%胃癌患者肿瘤已无法切除，发生局部进展或转移，失去了手术机会。胃癌对化疗相对敏感，是进展期胃癌的主要治疗手段[1]。但目前，仍缺乏公认的、规范的高效化疗方案。如何合理的联合应用化疗药物，使其发挥最大疗效并尽可能减少其毒副反应是目前研究的热点。我院于2010年10月-2013年8月采用替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期或转移性胃癌患者112例取得了确切的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：112例进展期胃癌患者，其中男64例，女48例，年龄33～76岁，平均54岁。其中初治74例，复治38例，组织病理学分类：低分化腺癌64例，中分化腺癌26例，黏液腺癌16例，印戒细胞癌6例。其中肝转移18例，肺转移14例，腹腔淋巴结转移30例，盆腔转移12例，左锁骨上淋巴结转移14例。胰腺转移2例，骨转移4例；治疗前行肝、肾功能出、凝血，血常规，上腹部CT平扫、增强检查。所有患者均符合以下标准：（1）有病理组织学诊断；（2）有明确的观察指标，可经CT或MRI检测病灶大小结果；（3）Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月；（4）既往未用过化疗；或复治者既往未用过多奥沙利铂及口服氟尿嘧啶类药物，距末次化疗时间间隔超过4周。（5）骨髓储备和肝肾功能正常；（6）没有第二原发肿瘤。

1.2 治疗方法：奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注3小时，d1，吉奥胶囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，4周为一周期，至少完成2个周期。定期复查血常规，肝肾功能。化疗期间均予格拉司琼止吐，还原型谷胱甘肽护肝治疗，并予维生素B1、维生素B6 口服预防及治疗奥沙利铂的神经毒性。使用奥沙利铂期间注意保暖，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或白介素-11等治疗。

1.3 疗效和毒副反应评价：周期开始前均进行体检及血常规、血生化检查。所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，以后每2个周期进行影像学检查测量。疗效评价按RECIST1.1标准分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），病情稳定（stable disease，SD）和病情进展（progressive disease，PD）。以CR+PR统计有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。至少完成2个周期化疗的病例才评价疗效，否则仅评价不良反应。获得完全缓解或疾病稳定者4周后复查影像学，如患者在症状缓解后再次加重则及时复查。按照美国NCI制定的毒性评价标准（CTC，第3版）评价毒性反应。毒性反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。随访时间从化疗结束开始计算到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间（time to progression，TTP）为从开始本方案化疗算起，至出现疾病进展的时间。中位生存时间（MST）为治疗开始至死亡的时间。

2结果

2.1 临床疗效：全组112例患者均可以评价疗效。治疗后获得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年8月，中位疾病进展时间（TTP）为9.3个月，中位生存期（MST）为11.2个月。

2.2 毒副反应：化疗毒副反应主要包括是骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害（见表1）。骨髓抑制较常见，其中白细胞减低发生率为66.1%，主要为Ⅰ/Ⅱ度反应；胃肠道反应（恶心、呕吐）占69.6%；另可逆性周围神经毒性发生率为55.4%，表现为肢端感觉异常，遇冷加重一般可自行恢复。肝功能异常均为Ⅰ～Ⅱ转氨酶升高，无血清胆红素升高。全组无一例患者因不能不良反应而终止治疗。全组无治疗相关性死亡。

3讨论

化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，目前的研究表明化疗与最佳支持治疗（best supportive care，BSC）相比，可明显改善晚期胃癌患者的生活质量，延长生存期，中位存活可达7.5～12个月[2]，时至今日，胃癌治疗依然没有"金标准"方案，高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和2种生化修饰剂：吉美嘧啶（gimeracil，CDHP）及奥替拉西（oteracil potassium，OXO），按1∶0.4∶1（摩尔比值）组成，FT是5-Fu的前体药物，在肝脏经细胞色素P450系统作用生成5-Fu，具有优良的口服生物利用度，半衰期长达12小时。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5-Fu不被降解。S-1代谢后在血中产生5-Fu的持效时间保持较长，其半衰期为（13.1±3.1）h，平均滞留时间为（13.2±1.7）h，从而取得了与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO的作用是能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-Fu的磷酸化，而5-Fu的磷酸化产物是造成5-FU胃肠道不良反应的主要原因。S-1单药一线治疗晚期胃癌的有效率为26%-49%[3，4，5]。Sakata等[3]报告了一项有51例晚期胃癌患者参加的开放性试验结果，S-1 80mg/m2/d，饭后口服，每日2次，连续服药28天，6周为1个疗程。4个疗程后评价疗效。其中CR1例，PR24例，总有效率为49%。不良反应发生率为78%，Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率为20%，包括白细胞减少症、中性粒细胞减少、血细胞减少、皮疹、腹泻、蛋白尿。未观察到严重的不良反应。Koizumi[6]报道晚期胃癌患者应用DDP联合S-1有效率达74%，MST 383天，Ⅲ度以上的血液学毒副反应为15.8%，非血液学毒副反应为26.3%，但没有出现完全缓解的患者。

奥沙利铂作为第3代铂类化疗药，化学结构特点由1，2二氨基环已烷基团（DACH）取代顺铂（PDD）的NH4，草酸基取代C1，因之又称草酸铂。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更强，与DNA结合速度快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒性作用，与DDP、CBP无交叉耐药，抗癌活性高，抗癌谱广，对多种肿瘤，包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用。奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结直肠癌已取得明显疗效，近年来开始用于治疗晚期胃癌，也取得了较好的疗效，其与四氢叶酸及氟尿嘧啶联合组成的FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二线化疗，明显优于氟尿嘧啶、顺铂方案，提示奥沙利铂在胃癌治疗中优于顺铂[7]。而且奥沙利铂肾毒性明显减轻，骨髓抑制轻微，仅有一定的神经毒性，而停药后能恢复。

本组应用奥沙利铂联合替吉奥组成的化疗方案进行治疗，治疗后获得CR4例（7.1%），PR23例（41.1%），SD17例（30.4%），PD12例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年12月，中位疾病进展时间（TTP）为9.3个月，中位生存期（MST）为11.2个月。显示了较好的治疗效果。国内多数研究采用FOLFOXE4方案治疗晚期胃癌，研究显示，总有效率为46%-57%[8-11]中位TTP为6.8个月[11]，中位OS为8-9个月[10，11]。本组结果较优。

奥沙利铂联合替吉奥方案化疗的主要毒副反应主要包括是骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害（见表1）。骨髓抑制较常见，其中白细胞减低发生率为66. 1%，主要为Ⅰ/Ⅱ度反应；胃肠道反应（恶心、呕吐）占69.6%；另可逆性周围神经毒性发生率为55.4%，但患者一般都能耐受。

综上所述，我们认为奥沙利铂联合替吉奥方案治疗晚期胃癌，有效率较高，毒副反应较轻，值得临床进一步应用观察。

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