多发性骨髓瘤合并结核性胸腔积液一例报道并文献复习

褚 彬，吴梦青，陆敏秋，石 磊，白砚霞

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种多发于老年人的血液系统恶性肿瘤，浆细胞在骨髓内恶性增殖，引起骨骼破坏；同时血清中出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，患者常表现为骨痛、高钙血症、反复细菌感染、贫血、肾功能损害。多发性骨髓瘤患者出现胸腔积液在临床中较为少见[1]，根据病因可分为骨髓瘤性和非骨髓瘤性，前者是由于瘤细胞髓外浸润胸膜引起；后者可由于充血性心力衰竭、低蛋白血症、肺部感染、慢性肾功能不全等多种原因引起。近期我院血液科收治了1例多次化疗后处于疾病缓解期的多发性骨髓瘤合并结核性胸腔积液患者，鉴于国内少见类似报道，现总结其临床特点并进行文献复习，以提高临床医师对肿瘤合并胸腔积液患者胸腔积液性质的鉴别诊断能力。

1 病例简介

患者，男，72岁，以“确诊多发性骨髓瘤近6年，胸闷、憋气1个月”于2011-09-22入院。患者6年前(2005年10月)因间断腰背痛就诊于我院，行胸椎MRI示T8病理性骨折，多发胸椎椎体信号异常。血常规：白细胞及血小板计数正常，血红蛋白77 g/L；血生化及免疫：肌酐57 μmol/L，清蛋白30 g/L，血钙2.25 mmol/L，β2微球蛋白3.6 mg/L，IgG 97.50 g/L，λ轻链65 g/L，免疫固定电泳检出M蛋白IgG-λ型。24 h尿λ轻链处于参考范围，骨髓穿刺常规涂片示骨髓瘤细胞比例为30%，遂确诊为多发性骨髓瘤IgG-λ型Ⅲ期A(D-S分期)，于2005-11-23开始行改良M2方案化疗(洛莫司汀+长春新碱+环磷酰胺+马法兰+泼尼松)，共8个周期，并自第3个周期开始加用沙利度胺口服(从50 mg/d渐增至150 mg/d)。8次化疗后骨痛明显减轻，复查IgG 13.3 g/L，λ轻链5.05 g/L，24 h尿λ轻链处于参考范围，骨髓穿刺骨髓瘤细胞比例为6%，评估疗效达到部分缓解。再以M2方案巩固化疗1个周期后停止化疗。2007年1月—2011年4月患者因经济原因在院外不规律应用沙利度胺维持，不定期来院复查评估病情，复查血常规正常，血IgG波动范围为16.7～19.0 g/L，λ轻链波动范围为7.21～9.95 g/L，24 h尿轻链定量处于参考范围，骨髓穿刺骨髓瘤细胞比例5%～14%，考虑患者病情反复波动、进展，先后予改良M2方案(同上)、MP方案(马法兰+泼尼松)、TD方案(地塞米松+沙利度胺)化疗，最佳疗效达到部分缓解。期间曾建议患者更换其他方案化疗以期进一步提高疗效，患者因经济原因未同意，院外改用干扰素(安福隆)维持。2011-09-22患者因“胸闷、憋气1个月”入住我院血液科，患者间断咳嗽，咳少量痰，无下肢水肿，无发热、胸痛、咯血等其他不适，曾于外院行胸片提示右侧大量胸腔积液，未进一步诊治。入院后查体：生命体征稳定，强迫右侧卧位，右侧胸廓略饱满，右肺叩诊实音，右肺呼吸音基本消失，未闻及胸膜摩擦音，左肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心脏及腹部等其他查体未见异常。

患者入院后血常规及肝、肾功能正常，血IgG 18 g/L，λ轻链8.69 g/L，24 h尿轻链处于参考范围，骨髓穿刺骨髓瘤细胞比例为3%。予以胸腔穿刺抽取胸腔积液减轻压迫症状。胸腔积液常规：黄色透明，白细胞计数0.435×109/L，单核细胞比例为75%，多核细胞比例为25%，黎氏蛋白定性(+)；胸腔积液生化：蛋白32.98 g/L，葡萄糖10.5 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)133 U/L，腺苷脱氨酶(ADA) 22 U/L；血清LDH 166 U/L，血清ADA 10 U/L；胸腔积液抗酸染色(-)；胸腔积液细菌培养(-)；胸腔积液脱落细胞病理(-)；胸腔积液及全血γ干扰素释放试验结果均为(+)；胸腔积液流式细胞仪免疫分型未见恶性浆细胞；结核菌素(PPD)试验(-)。

根据检查结果，考虑患者骨髓瘤稳定于缓解状态，胸腔积液为结核性，故给予标准四联抗结核药物治疗，并多次抽放胸腔积液，2周后症状明显好转，带口服抗结核药物回当地继续治疗。病情随访：2012-07-15患者为评估病情入院复查，无不适主诉，血常规及肝、肾功能正常，血IgG 17 g/L，λ轻链6.97 g/L，24 h尿轻链处于参考范围，免疫固定电泳阴性，骨髓检查骨髓瘤细胞比例为4.5%；胸片：双侧肋骨骨质结构欠清，双肺陈旧性病灶，双肺未见占位性病变。考虑骨髓瘤处于缓解状态，建议出院后干扰素及口服沙利度胺100 mg维持治疗。2012年10月患者停用抗结核药物。2012年11月患者评估病情，血常规，肝、肾功能正常，血IgG 19.30 g/L，λ轻链8.11 g/L，24 h尿轻链处于参考范围，免疫固定电泳阴性，骨髓常规骨髓瘤细胞比例为2%，骨髓流式免疫分型未见恶性浆细胞；胸片：双侧肋骨多发局部骨质结构欠清，双肺陈旧性病灶，右侧肺门片状影，双侧胸膜增厚。考虑骨髓瘤达完全缓解，结核性胸腔积液治愈，嘱继续口服沙利度胺维持治疗。2013年5月患者再次复查评估病情仍维持完全缓解，故继续口服沙利度胺。

2 讨论

多发性骨髓瘤患者在疾病发展过程中合并胸腔积液的发生率较低，可分为骨髓瘤性和非骨髓瘤性。骨髓瘤细胞通常局限于骨髓内生长，髓外侵犯较为少见。当骨髓瘤髓外侵犯累及胸膜时可出现胸腔积液。国内张佳佳等[2]观察了162例多发性骨髓瘤患者，有15例合并胸腔积液，其中13例在疾病进展期出现胸腔积液，另2例以胸腔积液为首发表现；15例患者中13例胸腔积液脱落细胞学检查找到骨髓瘤细胞，另2例反复胸腔积液查脱落细胞均阴性。以上患者经过联合化疗后胸腔积液虽有一定控制，但均很快复发或死亡，表明骨髓瘤髓外侵犯胸膜引起胸腔积液后即便进行联合化疗，效果亦差，生存时间极大缩短。

本报道中患者在确诊多发性骨髓瘤 6年后出现胸腔积液，此前无发热、咯血和胸痛，无下肢水肿，血常规及肝、肾功能正常，结合病史以及患者因经济原因未规律治疗，初步考虑可能是骨髓瘤进展，瘤细胞侵犯胸膜而引起胸腔积液，但经过血、尿免疫球蛋白定量及免疫固定电泳、骨髓穿刺、胸腔积液细胞病理学检查均未发现疾病进展的依据。应用更敏感的流式细胞免疫分型技术对胸腔积液中的细胞进行分析后进一步排除了骨髓瘤侵犯胸膜的可能。再仔细分析胸腔积液ADA/血清ADA、胸腔积液LDH/血清LDH，虽胸腔积液结核杆菌培养阴性，但结合胸腔积液和全血γ干扰素释放试验结果均为阳性，最终还是考虑“结核性胸腔积液”的诊断，经过多次抽放胸腔积液及规范的抗结核治疗，患者胸闷、憋气等症状很快缓解，抗结核治疗1年后复查胸片胸腔积液消失(在抗结核治疗期间患者并未进行骨髓瘤的维持治疗)，从而验证了诊断的正确性。

在肿瘤患者中，结核菌感染是由于细胞免疫低下所致，常见于淋巴瘤和白血病患者，国内关于多发性骨髓瘤合并结核菌感染的报道较少[3-4]，其中1例患者在肺结核治愈18年后肺结核复发合并多发性骨髓瘤，另1例患者在诊断多发性骨髓瘤8年后合并肺结核。国外有研究分析了20例合并肺部结核杆菌感染的血液系统肿瘤患者，12例为淋巴瘤，5例为慢性淋巴细胞白血病，1例为骨髓增生异常综合征，1例为多发性骨髓瘤，还有1例为慢性粒细胞白血病[5]。其中3例患者在确诊肿瘤的同时发现另罹患肺部结核菌感染，另17例患者在化疗结束平均20个月后发现肺部结核菌感染。因患者临床表现多样，故诊断所依赖的病原学分析的标本来源不同，有15例通过痰涂片，有3例通过支气管镜吸取支气管分泌物和痰涂片，有1例通过淋巴结活检和痰涂片，还有1例通过胸膜活检。患者的影像学表现也有所不同，14例表现为纤维干酪性肺结核(其中12例为单侧肺病变，另2例双肺均有病变)，3例表现为粟粒性肺结核，还有3例表现为胸腔积液和肺结核并存。

近期2项大样本的回顾性分析发现各种疾病合并胸腔积液最主要的病因是结核性和肿瘤性，二者占所有胸腔积液病因的80%左右，且以结核性比例更高[6-7]。由于胸腔积液结核杆菌培养的阳性率比较低，而胸膜活检因技术要求较高受到一定限制，故对二者进行鉴别较为困难。本报道中的患者若不进行仔细鉴别，很容易误诊为骨髓瘤性胸腔积液。在本病例的鉴别诊断中，新技术新方法的应用发挥了积极作用。全血γ干扰素释放试验对于诊断结核性胸腔积液的敏感度可达95.6%，特异度可达87.5%[8]，具有较高的临床应用价值，值得大力推广。流式细胞免疫分型技术已在许多医院得到应用，主要用于血液和骨髓分析，对白血病患者的诊断和病情监测有极其重要的意义，但近些年来也用于其他疾病，分析的样本也包括脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等其他体液，该方法发现恶性细胞的敏感性可达到十万分之一，远远优于脱落细胞病理学检查。

通过对本例患者的诊治及文献复习，认为接诊合并胸腔积液的肿瘤患者时，除考虑原发肿瘤的浸润外，务必排查结核杆菌的感染，因其症状多样化，部分患者表现不典型，胸腔积液培养阳性率偏低，病原学依据不易获得，需仔细鉴别，以免造成误诊。

1 Uskül BT,Türker H,Emre Turan F,et al.Pleural effusion as the first sign of multiple myeloma[J].Tuberk Toraks，2008，56(4)：439-442.

2 张佳佳，钟玉萍，李新，等.多发性骨髓瘤合并胸腔积液的临床观察[J].白血病淋巴瘤，2010，19(7)：407-409.

3 李卫红，胡建军.多发性骨髓瘤并肺结核1例[J].河北医科大学学报，2002，23(6)：378.

4 付书南，王永伦，童华波，等.多发性骨髓瘤合并肺结核后急性单核细胞白血病转化1例[J].检验医学，2004，9(5)：423-426.

6 赵玉娟，桑艳芳.胸膜腔积液360例[J].菏泽医学专科学校学报，2012，24(2)：41-42.

7 邢瑞卿，甄摇丽，马轶坡，等.胸腔积液365例临床分析[J].河北医科大学学报，2012，33(9)：1054-1056.

8 欧勤芳，郑建，钱超，等.全血γ干扰素释放试验诊断结核性胸腔积液的评估[J].中华传染病杂志，2012，30(9)：520-524.