高尿酸血症与炎性反应在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究

吴佩娴，蓝 薇，张 帆，戴亚丽，徐晓燕，张宁波，林 远，谢 谦

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与肥胖、脂代谢异常、胰岛素抵抗等代谢综合征组分关系密切，目前被认为是代谢综合征的一个重要组成部分，氧化应激、胰岛素抵抗和炎性反应参与了NAFLD的发病[1]。高尿酸血症是由于机体尿酸合成增加和/或排泄减少，尿酸代谢失去平衡所致的一种疾病，常与高血压，肥胖，糖、脂代谢紊乱等合并发生[2]，是代谢综合征一个非常重要的诱因，同时也是代谢综合征的一个重要表现。本研究为病例对照研究，旨在探讨高尿酸血症与炎性反应在NAFLD发病中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2010年4—7月在我院体检诊断为NAFLD的患者70例为NAFLD组，NAFLD组纳入标准：采用HP-5500型彩色超声仪和3.5 MHz探头进行肝脏超声检查，以肝脏光点密集，近场回声增强，远场回声衰减或血管结构不清晰诊断为NAFLD，并排除病毒性、药物性、自身免疫性肝炎或饮酒(换算成乙醇)量超标患者(男性>140 g/周，女性>70 g/周)，进展性肾病和肝病、心力衰竭、2个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、感染性疾病患者，急性痛风发作及服用影响尿酸(UA)代谢药物患者。根据UA水平再分为A组(UA≤416 μmol/L)38例和B组(UA>416 μmol/L)32例，A组中有痛风发作史者6例，糖尿病病史者7例；B组中有痛风发作史者2例，糖尿病病史者3例。选择同期在我院体检正常者74例为对照组。痛风诊断标准参考1977年美国风湿病学会制定的原发性痛风病诊断标准。

1.2 观察指标

1.2.1 身体测量指标 采用常规方法测量所有受试者身高、体质量、腰围、臀围、血压，计算腰臀比、体质指数；同时采用自制调查问卷，在获得受试者知情同意后采用面对面询问方式收集其年龄、性别、家族史、现病史等。

1.2.2 实验室检查指标 所有受试者禁食12 h后采集清晨空腹静脉血，采用日本Olympus Au 640全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、UA、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用上海核所日环光电仪器有限公司生产的SN 697型全自动放免记数器检测空腹胰岛素(FINS)、透明质酸(HE)、Ⅳ型胶原蛋白，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(μU/ml)×FBG(mmol/L)/22.5，评价胰岛素抵抗程度；采用美国R&D公司ELISA试剂盒检测抵抗素和白介素18(IL-18)，试剂盒检测批内和批间变异系数均<10%。

2 结果

2.1 NAFLD组和对照组观察指标比较 NAFLD组与对照组的性别、年龄、DBP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、Ⅳ型胶原蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；NAFLD组的SBP、BMI、腰臀比、UA、TG、HOMA-IR、ALT、透明质酸、IL-18、抵抗素高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 A组和B组观察指标比较 A组与B组的性别、年龄、DBP、BMI、腰臀比、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HOMA-IR、透明质酸、Ⅳ型胶原蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；B组的SBP、UA、TG、ALT、IL-18、抵抗素高于A组，HDL-C低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 相关性分析 Spearman相关分析结果显示，NAFLD患者UA与腰臀比(r=0.331)、BMI(r=0.241)、ALT(r=0.323)、HOMA-IR(r=0.264)、TG(r=0.213)、抵抗素(r=0.315)、IL-18(r=0.369)均呈正相关(P<0.05)，与HDL-C呈负相关(r=-0.224，P<0.05)；剔除腰臀比、BMI、HOMA-IR、TG、HDL-C后行偏相关分析，UA与ALT(r=0.222)、抵抗素(r=0.326)、IL-18(r=0.435)均呈正相关(P<0.05)，进一步剔除抵抗素和IL-18后，UA与ALT无直线相关性(r=0.172，P=0.106)。

3 讨论

NAFLD是一组广谱脂肪性肝病[3]，包括单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝硬化，常发生于几乎不饮酒人群，需除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等，而NAFLD患者合并随肥胖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等。近年来大量研究表明，高尿酸血症与代谢综合征的血脂异常、高血压、冠心病及胰岛素抵抗等组分密切相关[4-5]。本研究结果显示，NAFLD患者血清ALT及透明质酸水平高于对照组，提示NAFLD患者存在肝脏损害及肝纤维化倾向； 且NAFLD组SBP、BMI、腰臀比、UA、TG、HOMA-IR、IL-18均高于对照组，提示NAFLD患者存在高血压、肥胖、高尿酸血症、胰岛素抵抗及炎性反应等。对NAFLD患者进行亚组分析发现，B组的SBP、UA、TG、ALT、IL-18、抵抗素高于A组，HDL-C低于A组，提示伴有高尿酸血症的NAFLD患者血压、血脂代谢异常程度，肝脏损害程度及炎性反应程度大于不伴高尿酸血症患者。

表1 NAFLD组和对照组观察指标比较

注：*为χ2值；SBP=收缩压，DBP=舒张压，BMI=体质指数，FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，UA=尿酸，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，ALT=丙氨酸氨基转移酶，IL-18=白介素18

表2 A组和B组观察指标比较

注：*为χ2值

Baldwin等[8]对小鼠3T3脂肪细胞和人类脂肪细胞进行的一项体外研究发现，UA可以诱导单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)合成增加，脂联素合成减少，而抑制过氧化物酶和刺激过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)可以抑制UA诱导的MCP-1合成；在肥胖伴代谢综合征动物模型中发现，别嘌呤醇改善高尿酸血症后可以减少MCP-1的合成，增加脂联素水平，减少脂肪组织巨噬细胞浸润，改善炎性反应，减轻胰岛素抵抗。在NAFLD的发生、发展过程中，炎性反应除了通过胰岛素抵抗参与其发病外，还参与了内毒素诱导的肝脏损伤过程，可激活肝脏星形细胞，加速肝脏纤维化形成[9]。有研究证实UA还可通过刺激NADPH氧化酶而刺激氧化剂的释放，参与氧化应激反应[10]；降低内皮细胞一氧化氮生物利用度，导致内皮细胞功能紊乱[11]而参与NAFLD的发病。

综上所述，NAFLD患者易并发高尿酸血症，而高尿酸血症可能通过胰岛素抵抗、炎性反应等参与NAFLD的发病。但本研究进行的偏相关分析结果显示，NAFLD血UA水平与血清ALT水平无直线相关性，分析其原因可能与本研究样本量较小有关，而UA在NAFLD发病过程中对肝脏的直接损伤作用仍有待进一步研究。

1 Tiniakos DG.Nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis：histological diagnostic criteria and scoring systems[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22(6)：643-650.

2 Hwu CM，Lin KH.Uric acid and the development of hypertension[J].Med Sci Monit，2010，16(10)：RA224-RA230.

3 Petta S，Muratore C，Craxì A.Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis：the present and the future[J].Dig Liver Dis，2009，41(9)：615-625.

4 Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med，2008，359(17)：1811-1821.

5 Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders[J].Curr Opin Rheumatol，2009，21(2)：132-137.

6 Jin M，Yang F，Yang I，et al.Uric acid，hyperuricemia and vascular diseases[J].Front Biosci(Landmark Ed)，2012(17)：656-669.

7 Conforti-Andreoni C，Spreafico R，Qian HL，et al.Uric acid-driven Th17 differentiation requires inflammasome-derived IL-1 and IL-18[J].J Immunol，2011，187(11)：5842-5850.

8 Baldwin W，McRae S，Marek G，et al.Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome[J].Diabetes，2011，60(4)：1258-1269.

9 Henao-Mejia J，Elinav E，Jin C，et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J].Nature，2012，482(7384)：179-185.

10 Chao HH，Liu JC，Lin JW，et al.Uric acid stimulates endothelin-1 gene expression associated with NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells[J].Acta Pharmacol Sin，2008，29(11)：1301-1312.

11 Khosla UM，Zharikov S，Finch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction[J].Kidney Int，2005，67(5)：1739-1742.