曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗围术期炎性因子的影响

苏 强，李 浪，黄伟强，周 游，王江友，文伟明

曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)的化学名称为1-(2,3,4 -三甲基苯唑)-双氢盐酸哌嗪，是哌嗪类衍生物，可选择性抑制脂肪酸氧化并刺激葡萄糖氧化，直接改变心脏利用的能量底物，通过优化心肌能量代谢来改善心肌供血[4]。研究表明，急性冠脉综合征患者PCI前给予曲美他嗪，可以减少围术期的心肌损伤，使心功能得到明显改善，推测该效应可能与曲美他嗪的抗炎作用有关[5-6]。因此，本研究通过观察曲美他嗪对不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)患者PCI围术期IFN-γ、IL-2等炎性因子表达的影响，以探讨曲美他嗪预防PCI后心肌损伤的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年3月—2013年3月广西医科大学第一附属医院择期行PCI的UAP患者78例，其中男64例、女14例，平均年龄(60.3±7.6)岁。按随机数字表法将患者分为两组：对照组(n=39，不予曲美他嗪)和曲美他嗪组(n=39，术前5 d给予曲美他嗪20 mg，3次/d，术后坚持服用曲美他嗪20 mg，3次/d)。UAP诊断标准符合2007年中华医学会心血管分会制定的《不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》[7]，UAP患者均经冠状动脉造影证实存在冠状动脉狭窄，有PCI指征，且心肌酶学标记物肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌钙蛋白I(cTnI)阴性，无他汀类药物使用禁忌证。排除标准：(1)合并严重感染或肿瘤者；(2)严重肝肾功能不全者；(3)他汀类药物过敏者；(4)脑卒中者；(5)左室射血分数<30%者；(6)行急诊PCI者。本研究遵照广西医科大学医学伦理委员会人体试验管理规范执行，所有病例选择和标本提取获得患者知情同意并签署同意书。

1.2 标本采集与检测 两组患者冠状动脉造影均证实具有冠状动脉病变并需要置入支架，分别于PCI前及PCI后18～24 h采集外周静脉血5 ml。从中取1 ml自然凝固20 min后，离心半径13.5 cm,2 000 r/min离心10 min，-80 ℃冰箱保存。

1.2.1 IFN-γ、IL-2检测 将收集到的血清标本及培养基上清常温下放置约30 min，按照ELISA试剂盒说明书操作。取待检血浆0.1 ml加入反应孔中，加盖37 ℃温育90 min，甩去孔内液体，分别加入生物素化的抗人IFN-γ和IL-2抗体工作液0.1 ml，加盖37 ℃温育60 min，0.01 mmol/L 磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次，加入亲和素-过氧化物酶复合物0.1 ml，加盖37 ℃温育30 min，0.01 mmol/L PBS洗涤5次，加入0.09 ml 3,3,5,5，-四甲基联苯胺(TMB)显色液，37 ℃避光温育15 min，加入0.1 ml TMB终止液，液体由蓝色转为黄色。用酶标仪在450 nm测定OD值，通过标准曲线得到待检血清中IFN-γ和IL-2水平。

1.2.2 超敏C反应蛋白(hs-CRP)、cTnI、CK-MB检测 hs-CRP的检测采用速率散射比浊法，试剂盒由美国BECKMAN公司提供；采用化学发光法检测cTnI和CK-MB(用美国BECKMAN公司的COULTER Access2仪器及cTnI、CK-MB的试剂盒)。

2 结果

2.1 基线资料比较 曲美他嗪组与对照组的临床资料及常规抗心绞痛药物治疗比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。两组冠状动脉病变和治疗指标间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 心肌损伤标志物水平的比较 PCI后曲美他嗪组患者cTnI水平高于参考值上限的发生率低于对照组〔37.6%(15/39)和56.4%(22/39)〕，差异有统计学意义(χ2=4.198，P=0.04)，但两组PCI后CK-MB水平高于参考值上限的发生率间差异无统计学意义〔10.3%(4/39)和12.8%(5/39)，χ2=0.000，P=1.00〕。

2.3 hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平比较 PCI前两组血清hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平间差异无统计学意义(P>0.05)。PCI后两组hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平均较PCI前升高，且对照组较曲美他嗪组升高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组患者的基线资料比较

注：ACEIs=血管紧张素转化酶抑制剂，ARBs=血管紧张素受体阻滞剂；*为t值

表2 两组冠状动脉病变和治疗指标比较

注：*为t值

表3 两组PCI前后炎性因子水平比较

注：与PCI前比较，*P<0.05；hs-CRP=超敏C反应蛋白，IFN-γ=干扰素γ,IL-2=白介素2

3 讨论

PCI可以改善心肌缺血、缓解心绞痛，是冠心病的主要治疗方法之一。但是，在开通病变冠状动脉恢复心肌供血的同时易引起心肌损伤，其发生率为30%～70%。部分患者未出现临床症状或心电图异常，在临床上易被忽视[8]。PCI后单纯肌酸激酶(CK)和CK-MB水平升高在以往研究中被认为是正常现象，并不增加心脏不良事件的发生[9]，但目前大多数研究认为，单纯CK-MB或肌钙蛋白(cTnI和cTnT)水平升高是心肌坏死的标志，术后cTnI水平超过参考值上限的2倍，即与中长期不良预后密切相关[1,10]。

曲美他嗪可以通过抑制缺血时脂肪酸氧化、促进葡萄糖的利用、提高心肌细胞产生能量的效率，从而改善心功能，抑制hs-CRP水平升高，减轻炎性反应[11-12]。国内外相关研究结果表明，PCI前应用曲美他嗪能明显降低患者术后cTnI水平，减少术后心肌损伤，并改善患者PCI后左室功能[5,13]。本研究结果显示PCI后cTnI水平较PCI前升高，提示PCI可引起心肌损伤；曲美他嗪组于PCI前5 d口服曲美他嗪，与对照组比较，曲美他嗪组PCI后cTnI水平高于参考值上限的发生率降低，但两组PCI后CK-MB水平高于参考值上限的发生率间无明显差异。这可能是术后心肌损伤标记物的不同特性造成的，cTnI较CK-MB更敏感和更具特异性[14]。

综上所述，PCI术前5 d应用20 mg曲美他嗪可以有效降低炎性因子hs-CRP等的水平及PCI后心肌损伤的发生率，可能是通过抑制促炎因子IFN-γ、IL-2的分泌起效。但本研究样本量较小，随访时间短，尚有待大规模、长时间随访的临床随机对照研究进一步证实。

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