不同剂型美托洛尔对不稳定型心绞痛患者QT离散度和心率变异性的影响研究

黄 颖，辛 毅

β-受体阻滞剂在冠心病不稳定型心绞痛的药物治疗中占重要地位，正确合理用药不仅能减轻症状，更能改善预后、减少猝死率。美托洛尔是一种选择性的β1-受体阻滞剂，目前国内广泛使用的是平片美托洛尔与长效制剂琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片,阿斯利康)。本研究通过观察服用美托洛尔平片和美托洛尔缓释片前后患者心率变异性(HRV)和QT离散度(QTd)的变化，分析两种剂型美托洛尔在治疗冠心病不稳定型心绞痛中可能存在的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年6月—2011年6月收入院的100例冠心病不稳定型心绞痛患者为研究对象，年龄≥18岁，经冠状动脉造影诊断为冠心病。排除标准：伴有心源性休克或致命性心律失常、Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞；风湿性疾病、淀粉样变性或嗜铬细胞瘤；血液系统异常及肝、肾功能异常者。

1.2 治疗方法 将100例患者进行区组随机化分组,区组长度取5,分为20个区组,分入平片组和缓释片组。两组在给予卧床休息、吸氧、低分子肝素、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类的基础上分别服用美托洛尔平片(25.00 mg，2次/d)和缓释片(23.75 mg，1次/d)，共治疗6个月。

1.3 观察指标及检测方法 HRV检测：两组患者均在入院即刻(治疗前)和治疗14 d后采用Holter系统记录分析仪连续记录24 h的心律和心率，由计算机自动计算24 h正常R-R间期标准差(SDNN)、24 h内每5 min平均正常R-R间期值的标准差(SDANN)、相邻正常R-R间期差值的均方根(RMSSD)及相邻正常R-R间期差值≥50 ms的心搏数占总R-R间期数的百分数(PNN50)。

QTd检测：两组患者均在入院即刻(治疗前)和治疗14 d后应用MAC5000型心电图仪记录12导联同步心电图(ECG)，以T波与等位线交点、T波与T波之间的切迹或T波降支切线与等电位线的交点作为QT间期终点。连续测量3个QT间期，取其平均值，按Bezzt公式计算QTd及校正的QT离散度(QTcd)。记录两组治疗6个月时的服药剂量，并进行比较。

1.4 临床疗效评定 治疗6个月后进行疗效评定：显效为无心绞痛发作，有效为心绞痛频率减低，无效为进一步行冠状动脉介入手术干预。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者的性别、年龄、体质指数(BMI)、心率及血压水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 临床观察 两组治疗6个月时,美托洛尔剂量分别为平片组(46±24)mg、缓释片组(48±26)mg,两组用药剂量间差异无统计学意义(t=0.3997，P>0.05)。

2.3 HRV指标变化 治疗14 d后，两组患者SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05) ；两组治疗14 d后以上指标比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.4 QTd指标变化 治疗14 d后，两组患者QTd、QTcd均较治疗前缩短，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗14 d后比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.5 临床疗效比较 6个月时平片组有3例、缓释组有5例停止服药或改服其他药物。两组治疗6个月临床疗效比较，差异有统计学意义 (u=0.805,P>0.05，见表4)。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注：*为χ2值；BMI=体质指数

组别例数QTd治疗前 治疗后QTcd治疗前 治疗后平片组5071±2354±16∗77±2443±12∗缓释片组5072±2239±12∗79±2636±12∗t值0 20075 11040 37603 1355P值>0 05<0 001>0 05<0 01

注：QTd=QT离散度，QTcd=校正的QT离散度；与治疗前比较，*P<0.05

表2 两组患者治疗前和治疗14 d后HRV水平比较Table 2 Comparison of HRV level between two groups before and 14 days after treatment

注：SDNN=24 h正常R-R间期标准差，SDANN=24 h内每5 min平均正常R-R间期值的标准差，RMSSD=相邻正常R-R间期差值的均方根，PNN50=相邻正常R-R间期差值≥50 ms的心搏数占总R-R间期数的百分数；与治疗前比较，*P<0.05

表4 两组治疗6个月后临床疗效比较
Table4 Comparison of effect 6 months after treatment between two groups

组别例数显效有效无效平片组4715239缓释片组4518207

3 讨论

冠心病死亡率很高,尤其是猝死率较高，这与其自主神经功能发生紊乱，尤其是心脏交感神经兴奋增强、迷走神经活动减少等机制有关[1]。β1-受体阻滞剂可抑制交感神经活性，增强副交感神经的活性，纠正心脏自主神经的失衡状态，提高心率总变异程度。

HRV是目前公认的无创性评估自主神经活性的最佳手段[2-3]。HRV减低常是猝死或高危患者最重要的预测因素[4]，而正常窦性心律并不是绝对匀齐，两次心搏之间有微小的时间差异，其基础是自主神经对心率的调节作用。HRV能反映交感神经和副交感神经对心血管调节的动态平衡，通过对 HRV 各项指标的分析，能在一定程度上反映交感神经和副交感神经的活性状态[5]。QTd是心肌最早复极与最晚复极的时间差值，可反映心肌复极非同步性[6]。近年来大量研究表明，心肌缺血会导致心肌复极过程不同步，使QTd明显增大，与充血性心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死等有密切关系[7]。本研究表明,两组患者治疗前后反映交感神经张力的指标SDNN、SDANN及代表迷走神经功能的指标RMSSD、PNN50均有提高，与张晓霞[8]研究结果一致。同时，治疗后两组患者QTd、QTcd均较治疗前明显缩短，且缓释片组患者QTd、QTcd的下降较平片组更明显，说明美托洛尔平片及缓释片均具有提高HRV、减低QTd的作用，可改善失衡的自主神经，有助于心肌电活动的一致性和稳定性，且缓释片的效果更明显。从机制考虑：(1)美托洛尔是一种选择性β-受体阻滞剂，能通过抑制交感神经活性来减慢心率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血。同时，随着时间延长使心肌β-受体水平上调，恢复β-受体对交感神经的敏感性。(2)β1-受体阻滞剂通过抑制球旁细胞分泌肾素来抑制肾素血管紧张素系统，从而减弱血管紧张素Ⅱ对交感神经末梢的突触前调制，使交感神经释放儿茶酚胺减少[9]。(3)可能是基于主动脉弓压力感受器敏感性增强所致[10]。

总之，本研究结果显示，美托洛尔缓释片治疗不稳定型心绞痛较美托洛尔平片在控制HRV及QTd方面效果更好。β1-受体阻滞剂美托洛尔可以提高冠心病不稳定型心绞痛患者的HRV和减低QTd，从而可达到降低冠心病患者的病死率、提高其长期生存率的目的，值得临床推广。

1 陈宗宁，卢竞前，李易，等.尼可地尔对冠心病介入治疗后心绞痛的影响研究[J].中国全科医学，2011，14(3)：870.

2 中华心血管病杂志编委会心率变异性对策专题组.心率变异性检测临床应用的建议[J].中华心血管病杂志，1998,26(4):252-255.

3 粱晓光，胡健，李敏感，等．冠心病心率变异性的特点[J].中国实用内科杂志，1996,16(2)：91.

4 张开滋，胡大一，王红宇.临床动态心电图学[M].北京：中国医药科技出版社，2005：1186.

5 姚泰，曹济民，樊小力.生理学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2005：203.

6 赵慧艳，张福全.曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者疗效及校正QT离散度的影响[J].中国全科医学，2012，15(6)：1836.

7 Saya S,Hennebry TA,Lozano P,et al.Comnary slow flow phenomenon and risk for sudden cardiac death due to ventricular arrhthmias:a case report and review of literature[J].Clin Cardiol,2008,31(8)：352-355.

8 张晓霞.琥珀酸美托洛尔对急性心肌梗死患者心功能变异性的影响[J].中外医疗,2011,30(1):21-22.

9 Huston JM,Tracey KJ.The pulse of inflammation:heart rate variability,the cholinergic anti-inflammatory pathway and implications for therapy[J].2011,269(1)：45-53.

10 曲秀芬，刘丽晓，王晓峰，等.美托洛尔和培哚普利对心肌梗死患者自主神经失衡和预后的影响[J].中华心血管病杂志,2001,29(6):344-347.